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ERK调节的神经元凋亡作用—脑缺血神经元凋亡机制的新观点
时间：2010-08-23 17:51:38 来源： 作者：
| 通常认为，细胞外信号调节激酶（ERK1和ERK2，缩写为ERK1/2）在有丝分裂原激活蛋白酶（MAPKs）家族中属于促进细胞存活类因子，发挥调节增殖和分化的作用（Oncogene.2004;23:2838–2849; Science.2002;298: 1911–1912）。然而德国海德堡大学神经科学研究中心的Subramaniam和他的同事（J.Cell Biol. 2004;165, 357–369）最新研究结果表明，在钾离子外流诱导下，ERK1/2也可以发挥促进神经元凋亡的重要作用（proapoptosis）。该研究提出了一个由ERK1/2介导的神经元死亡的新观点。同时也进一步开启了通过调控ERK1/2活性进而调节缺血后神经元的存活的可能机制。 我们前期的研究工作也发现了一些类似的证据，在我们的缺血再灌注脑损伤研究中，抑制ERK1/2的活性，产生了抑制神经元凋亡的作用，提示ERK1/2在某些特定的条件下，可以发挥促凋亡因子的作用，即并非传统意义上的单纯促进存活因子。 我们比较了小鼠中脑动脉梗塞模型（MCAO）中ERK1/2的活性以及炎症因子IL-1β、TNFα、MCP-1的表达变化，探讨脑缺血损伤对ERK1/2活性变化和炎症因子表达的影响；进而我们观察应用ERK1/2抑制剂（U0126）预处理对小鼠MCAO后IL-1β、TNFα、MCP-1表达的变化，观察MAKP通路ERK1/2水平的抑制是否影响脑损伤所致炎症反应的影响；上述试验也证实，在试验条件下，脑损伤后ERK1/2的激活和炎症因子的表达相关联，而抑制了ERK1/2的活性可以控制炎症因子的产生进而是抑制神经元的过度凋亡。许多研究也报道，脑缺血后MAPKs被激活，在小鼠脑MCAO后磷酸化的ERK1/2，P38MAPK，JUN的表达增加，并且伴随炎症因子IL-1β的增加，抑制ERK1/2通路可以抑制炎症因子的表达，用PD98059抑制MEK的激活减少了小鼠局灶性脑缺血后的梗塞体积和减轻神经损害的程度，从而改善病理性损害的程度（Brain Res.2004;16,996(1):55-66；Chin Med Sci J.2004 Dec;19(4):270-5；Chin Med J (Engl). 2003;116(10):1497-503）。 作为传统生长信号通路—ERK1/2信号通路在组织损伤后的激活有何意义，而抑制ERK1/2通路产生的抑制凋亡等损伤保护作用的机制又如何？上述问题直接影响对脑缺血病程干预手段的选择，逐步阐明该机制对我们理解脑缺血损伤的病理过程非常有意义。 大量外来刺激，使MAPKs将信号从细胞膜转导到细胞核内（J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002；22：631–647；Bioessays. 2003；25:1085–1095）。MAPKs是丝氨酸—苏氨酸激酶。当它被激活时，就将特定的底物磷酸化，如磷脂酶、转录因子和细胞结构蛋白等。通过这一途径，被激活的蛋白质发挥一系列生理作用，如基因表达、有丝分裂、增生、移动、新陈代谢和凋亡（Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2004;68:320–344）。 目前的研究认为，MAPK家族包括五个组，分别是：（i）ERK1和ERK2；(ii)c-Jun NH2-末端激酶1，2和3（JNK1，JNK2，JNK3）；（iii）p38MAPKsα，β，γ和δ；（iv）ERK3和ERK4；（V）ERK5。每个家族的成员都是通过一条连续激活的酶链来活化的：MAPKK激酶（MAPKKKs），MAPK激酶（MAPKKs），以及MAPKs。MAPKKKs在外部刺激下与Ras和Rho家族的三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白相互作用后被激活（磷酸化）。为活化ERK1/2，细胞膜表面的受体如酪氨酸激酶（Trks）或G蛋白（鸟嘌呤核苷结合蛋白三聚体）偶联受体作为中间者通过不同的GTP结合蛋白如RAS把激活的信号传递给Raf-Mek-ERK瀑布。激活的Raf（一个MAPKKK）结合体和磷酸化的MEK1或MEK2（即MAPKKS）进而将ERK1/2磷酸化。然后活化的ERK1/2再将其他各种各样的底物，包括细胞膜蛋白、核蛋白、转录因子以及几种MAPK激活蛋白激酶（MKs）等磷酸化（活化）（Science.2002;296:1648–1649） 传统观点认为ERK1/2是为了相应增殖或存活刺激而被激活的，即增殖或存活因子。而JNK和p38MAPK激酶则与应激反应有关，如细胞因子刺激、DNA损伤和氧化应激（Oncogene.2004;23:2838–2849; Science.2002；298:1911–1912; Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2004; 68:320–344）。活化的JNK可以促使线粒体释放凋亡因子如细胞色素c和SMAC（也叫做Diablo）。p38MAPK激酶在正常免疫和炎症反应中发挥重要作用，它们通过大量增加促凋亡（proapoptotic）蛋白如Bax和抑制存活蛋白信号途径来促进凋亡（Science.2000;288:870–874；Mol. Cell. Biol. 2002;22:4929–4942； Free Radic. Biol. Med. 2001;30:213–221）。 ERK1/2在通常情况下是存活因子，它在生长因子的作用下活化并调节增殖、分化、长时程记忆和突触的可塑性（Curr. Opin. Neurobiol. 2004;14:311–317）。用NGF处理的PC12细胞分化成类交感神经元，阻止ERK1/2的激活就抑制了神经突形成，该过程依赖ERK1/2的长程激活。ERK1/2在类似的细胞系中也发挥促进生长作用。用EGF处理PC12后可促进其增殖，这个过程需要ERK1/2的瞬时激活（Cell.1995;80, 179–185）。与ERK1/2的抗凋亡作用一致，当生长因子丧失和应用细胞毒性物质时，ERK1/2活化就抑制凋亡（Science.1995;270:1326–1331）。 然而，最近对ERK1/2途径所做的研究向ERK1/2仅是一个存活因子这个观点提出了挑战，因为ERK1/2被认为涉及参与了神经退化（Eur. J. Biochem. 2004;271:2060–2066）。例如，在帕金森疾病中，ERK1/2在6-羟基多巴胺毒素复制后被激活。此时，由于MEK的抑制剂PD98059的存在，抑制了ERK1/2的活化，使细胞死亡减少。与ERK1/2促凋亡功能相一致的是，由MEK抑制剂引起的ERK1/2活化抑制可使局部脑组织免于缺血损害（Proc. Natl. Sci. U.S.A.1999;96:12866–12869；Proc.Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001;98:11569–11574）。ERK1/2也会在患有阿尔默茨病（AD）的病人和高表达β-淀粉的AD模型小鼠的神经变性中被活化（Brain Res. Mol. Brain Res. 2002;109:45–55；J. Neurosci.2002;21:4125–4133）。但我们对ERK1/2怎样导致神经细胞死亡的机制还知之甚少。 |
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