您当前的位置：首页 > 主题内容 > 临床麻醉 > 麻醉新进展
全麻药物对学习记忆功能影响的研究
时间：2010-08-23 17:51:45 来源： 作者：
| 回答这个问题，就需要探究全身麻醉对外科手术病人认知功能有什么样的影响？尽管全麻机理至今未得以阐明，但随着对全麻机理认识的深入，全麻对认知功能的影响日益受到重视，并成为全麻机理探索中的重要一环。人类的认知功能探索是一个非常复杂的系列工程，学习和记忆是人类认知功能的前提和主要内容。 一、学习记忆与中枢神经系统的可塑性 学习是指由经验引起的一种适应性行为变化，而记忆则是对获得的知识进行编码、储存和随后提取的神经过程。学习记忆作为一个有机整体，是人类认知活动的前提和主要内容。传统的分类法将记忆分为3种基本类型：感觉记忆、短期记忆和长期记忆，以及一种特殊形式的短期记忆——工作记忆。短期记忆向长期记忆转化的脑区定位，现在认为主要在内侧颞叶（medial temporal lobe），包括海马、内嗅皮层和嗅周皮层。较早的研究表明丙泊酚可引起剂量相关的术中遗忘，主要影响短期记忆向长期记忆的转化。 目前更多地将记忆划分为2种类型：外显记忆（explicit memory）和内隐记忆（implicit memory）。外显记忆是指有关时间、地点、事件、人物和客观事实等信息的记忆，能在一次测试后或经历后获得，可以用语言准确表达出来（declarative）。内隐记忆是指有关运动技巧、习惯、知觉等的记忆，通过动作熟练水平的提高表现出来，而不能用语言表达（nondeclarative）。目前认为，外显记忆的短期储存定位在内侧颞叶，而外显记忆长期储存定位在联合皮层（association cortex）。 这两种记忆类型的神经传导通路不同，外显记忆以边缘系统为主，内隐记忆以基底神经节为主。在全麻下两者可出现分离。临床麻醉中，一定的麻醉深度下消除了病人对术中时间事件的清楚记忆，但可能并没有完全消除其内隐记忆。手术中不良事件的内隐记忆，可能导致病人例如睡眠障碍、焦虑、噩梦等心理和行为的伤害。从心理学的角度来分析，这些不良内隐记忆会不会对全麻后手术病人的认知功能产生负面影响？目前还没有这方面的研究报道。Cork等[1]的研究发现，亚麻醉剂量的丙泊酚不能消除内隐记忆。戈晓东[2]认为麻醉剂量的丙泊酚降低脑电双频指数（BIS）到约60左右，只能抑制外科手术患者的外显记忆，但内隐记忆依然存在。Vesebs[3]认为外显性记忆受意识控制，而内隐性记忆不受意识控制。麻醉中记忆功能的探索，最终将使我们直面外显性记忆和内隐性记忆的区别。但Chantal等[4]认为丙泊酚和异氟醚在足够的麻醉深度下对记忆的抑制同样相当良好，没有证据表明使用丙泊酚或异氟醚在全麻严密控制下患者有记忆功能。 为主动适应和反映外界环境各种变化，神经系统能发生结构和功能的改变，并维持一定时间，这种变化就是可塑性（plasticity）。现在知道成年动物的神经系统尽管通常不具备增长和分裂能力，即不能再产生新的神经元，但神经元却持续拥有修饰其显微状态（如产生新的树突棘）和形成新的突触连接的能力。这种能力是中枢神经系统可塑性的基础。突触可塑性最直接的证据是在20世纪70年代初Bliss等发现的突触传递长时程增强（long-term potentiation，LTP）现象。后来Ito在小脑平行纤维-浦肯野细胞突触上，明确证实突触传递也存在长时程抑制（long-term depression，LTD），LTD在其他脑区如海马、小脑皮质、新皮质都广泛存在，目前认为，LTD是中枢神经系统突触可塑性的另一种重要模式。 突触可塑性与学习记忆存在着密切的关系，LTP被认为可直接反映突触水平信息贮存过程，学习记忆同海马神经元突触可塑性密切相关。LTP被用来作为评价海马神经元突触可塑性的重要指标。 Evans等[5]发现咪唑安定能抑制大鼠离体海马脑片的LTP；而γ-氨基丁酸（GABA）A型受体的拮抗剂荷包牡丹碱，可以引起剂量依赖性的拮抗咪唑安定对LTP的抑制作用；咪唑安定的这种抑制是通过对GABAA型受体功能的调节而起作用的。临床麻醉相关剂量的全麻药能剂量依赖性地抑制海马脑片LTP的形成。海马神经元N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体的功能与海马神经元兴奋性突触传递受到抑制很可能和氯胺酮抑制LTP的机制有关，而异氟醚、咪唑安定、依托咪酯、丙泊酚对LPT的抑制与海马神经元兴奋性递质乙酰胆碱的降低与抑制性神经递质GABA增强有关。 以前的研究已经发现异氟醚能够降低谷氨酸递质的突触传递。Wanda等[6]通过对幼年和成年小鼠海马切片的分析，研究了异氟醚对小鼠LTP和LTD的影响。研究发现，在使用异氟醚后幼年和成年小鼠的海马CA1区神经元的兴奋性突触后电位分别下降到原有的37.3%和58.3%，兴奋性突触后电流均下降到原有的36.7%。使用100Hz、持续1秒的短暂强直刺激触发了LTP；使用异氟醚后，此强直刺激没有触发LTP。同样，使用1Hz、共900次的低频脉冲刺激，在使用了异氟醚后也没能触发LTD。该研究发现GABA A型受体拮抗剂木防已苦毒素能够阻止异氟醚对LTP的抑制作用，提示LTP中可能包括了GABA受体传导。增强GABA介导的抑制性突触传递的效率，阻止了突触后膜在强直期的去极化，这对于诱导突触强度的功能依赖性改造是必须的。这一过程的损害，可能就是幼儿和成人全麻术后苏醒不佳和短暂认知功能损害的原因之一。 目前，全麻中外显记忆和内隐记忆的研究，以及中枢神经系统突触可塑性的研究，成为全麻机制探索中的重要途径。前者的研究，麻醉学、心理学医生联合起来，可能会有更大的裨益；后者的研究，需要和神经生物学领域更多的结合。 二、全麻与中枢神经系统内物质变化 Futterer等[7]的实验研究了地氟醚吸入全麻后大鼠大脑中蛋白质表达的变化。他们设立了3个实验组和2个对照组。3个实验组均是在空气中持续吸入5.7%地氟醚3小时实施全麻，第一组在3小时后即刻取出大鼠脑，第二、第三组分别在24小时、72小时将大鼠脑取出；2个对照组不实施麻醉，分别在3小时、72小时将大鼠脑取出。采用蛋白质组学的二维凝胶电泳和质谱技术广泛分析神经元细胞胞质中蛋白质。结果发现，同清醒对照组相比较，表达增加的蛋白质/表达减少的蛋白质的比例，在实验组大鼠有显著的变化：在3小时取脑实验组为5/2，24小时取脑实验组为13/1，72小时取脑组为6/4。对照组的表达计为100%，以诱导因素来对蛋白质表达的所有变化做定量分析得到这些表达的变化范围从-16.7（此时表达减少到60%）到1.79（此时表达增加了79% ）。这些蛋白质中有些调控蛋白质在囊泡传递和代谢调控中起着重要作用。地氟醚吸入麻醉在大鼠脑部神经元所产生的细胞质蛋白质表达变化可以持续72小时的时间，这提示全麻手术的吸入麻醉剂可能对人脑部神经元的蛋白质表达有长时间的影响。 三、全麻与儿童学习记忆能力的研究 复习了关于目前研究术后认知功能障碍的文献，没有发现有进行关于婴幼儿全麻术后学习记忆功能变化以及对成年后认知功能是否存在影响等方面的临床研究，目前要进行这样的临床研究，复杂程度还过大，仅能在动物实验中逐步探索。 婴幼儿阶段是神经系统发育的敏感期和高峰时期，在某些动物实验中发现，部分全身麻醉药物可以促使部分中枢神经元凋亡，对动物成年后的学习记忆功能产生损害。婴幼儿期中枢神经系统的可塑性更强，因此婴幼儿是否更易感于全麻药物目前还没有深入的研究。 Jevtovic-Todorovic等[8]对出生7天的幼年大鼠进行了相当于能达到临床外科手术深度的持续6小时全麻，使用常规儿科手术全麻药物：咪唑安定、笑气和异氟醚。结果发现这触发了若干个主要脑区的神经元凋亡和神经元退行性变，海马突触功能的缺失和持久的学习记忆功能损害。 啮齿动物大脑的神经元凋亡和退行性变可以由以下药物引起：（1）NMDA受体阻断剂，（2）GABAA受体激动剂（3）乙醇，它既是NMDA受体阻断剂，又是GABAA受体兴奋剂。研究发现，同是NMDA受体阻断剂，又是GABAA受体兴奋剂的酒精引起的神经元退行性变，比单独的NMDA受体阻断剂或GABAA受体兴奋剂引起的要更为严重。进一步研究确证，GABAA受体激动剂联合临床安全浓度以内的NMDA受体阻断剂笑气进行全麻，会导致比单独使用两者更严重而广泛的神经元退行性变。研究发现，大鼠大脑不仅有神经元的凋亡和退行性变，而且有持续到其成年期的学习记忆功能的障碍。经历过以上麻醉药物全麻的大鼠，在幼年期对空间认知记忆上有明显的地点识别减慢，在成年期除有幼年期的这种缺陷外，还有工作记忆缺陷。突触发育期也就是在脑发育最旺盛时期，神经元对NMDA拮抗剂和GABA拟似物所引起的凋亡最敏感。突触发育期是认识功能发育的关键时期。 各种全麻药物方案应用于儿科手术已经有几十年了，但一直没有清晰的证据来阐明全麻药物与神经行为紊乱的关系。由于在儿童发育过程中的很多易变因素，要估计这两者之间的关系是非常困难的。例如，接受全麻的婴幼儿通常有早产史或围产期受到有害事件影响，例如在重症监护室长时间暴露于镇静剂或抗痉挛药物等，怎样来分辨是这些因素还是全麻药物对其以后的认知功能产生了影响？此外，除非儿童表现出了可以观察到的神经行为异常，否则很难引起家长或医生的注意来考虑儿童过去接受的围产期全身麻醉是否与此有联系。 Jevtovic-Todorovic[8]等的研究提示，虽然全麻没有引起幼年大鼠躯体发育异常或感觉运动器官损害，但是的确观察到其学习记忆功能的缺损。动物研究对于阐明潜在的麻醉药物对婴幼儿及儿童的影响具有十分重要的作用。任重而道远，目前还亟需有精心设计的临床调查来评估动物实验得出的结论和产科、儿科麻醉间的关系。 四、围术期老年人知功能障碍 全世界80岁以上人口增加率是总人口增长率的8倍。2040年时，中国老年（指65岁以上）人口将占人口总数的24.48%，即每4个人中就有1个老年人。每一位麻醉医生，你是否考虑过那时自己每天经治的病人中，会有几分之几是老年病人？很多这样的老龄人口会来到我们的手术间接受麻醉和外科手术。由于脑是麻醉药物和麻醉辅助药物主要的靶器官，年龄相关的脑的变化在麻醉学研究中越来越受到重视。 以前的研究资料已经表明，脑部的年龄相关神经元损失在老年人中至少达到15%~50%。在老龄脑中突触的密度减低，但是关于脑老化中突触的功能和类型是否发生了变化，至今还没有研究清楚。随着年龄的增长，树突的数量及其末梢的长度都有相应的变化。树突侧棘数目减少意味着突触功能的降低，提示树突侧棘与老年脑功能衰退有着密切的关系。在一些智力低下的患者的脑中，大脑皮层和海马区域可观察到广泛的树突侧棘缺失，其缺失程度又同患者精神神经症状的严重程度成正比，进一步证实了树突侧棘在脑老化和老年痴呆中的重要意义。 早在50多年前，Bedford[9]就提出老年人在接受了麻醉与外科手术后是否引起或者加速了老年痴呆的进程。迄今为止我们仍不能回答这个问题，因为至今对于麻醉药物对老化的脑产生了什么样的影响知之甚少。以上所述的老龄脑在结构和生理方面的变化暗示我们，老龄脑的中枢神经系统功能的储备大大减少，现在猜测这导致老龄人更容易发生术后认知功能障碍[10]。 术后精神错乱被描述为包括以下特征：缺乏连贯的思维和语言，方向感丧失，记忆和注意力削弱。各项研究报道此症状的发生率约从5.1%到61.3%，报道的发生率波动如此大，是由于目前缺乏统一的诊断标准、人口统计学分析以及观察方法所致。经常有许多老年病人在术后1天或者几天的清醒状态后会出现明显的精神错乱，这种现象被称为间隔性精神错乱[11]。如果是在夜间，很可能病人因为睡觉而变得安静和不易察觉，或者被错误的诊断为情绪沮丧[12]。老龄病人术后精神错乱带来的影响正在增加，这些影响使功能恢复延迟、住院时间延长[13]。目前研究所观察到的大部分老龄外科手术病人所发生的术后认知功能障碍是一个可逆过程，只有1%的认知功能障碍是持续性认知功能障碍，可持续到术后1至2年[14]。 以下这些因素被认为可以预示术后精神错乱：年龄偏大、未接受过良好的教育、反复接受手术、接受多种药物治疗或药物间有交互的作用、酒精和镇静-催眠药物的突然撤减、内分泌系统疾病、视觉和听觉功能削弱、睡眠不足、焦虑、情绪低落和患有老年痴呆[15-17]。Moller等[18]研究了1218个年龄在60岁以上、接受过较大型手术的老年人，发现年龄的增加、麻醉持续时间的增加、未接受良好的教育、第二次接受手术、术后感染和呼吸道并发症等因素，是发生术后早期认知功能障碍的危险因素。而术后晚期认知功能障碍的危险因素只有年龄的增加这一项。 Culley等[19]分别对6个月龄年轻大鼠和18个月龄老年大鼠进行12臂放射性迷宫训练，然后分别把这2个年龄阶段的大鼠随机分成2组，麻醉组接受2小时异氟醚联合笑气麻醉，对照组吸入同时程的30%氧气。24小时内清醒全部大鼠，随后继续进行每日放射性迷宫训练，共持续8周。在实验中，2个年龄阶段的大鼠分别比较发现，麻醉组年轻大鼠的表现一直保持稳定，通过迷宫所花费的时间没有变化，没有通过的错误率有下降；老年大鼠在重复迷宫实验时，通过所用时间延长，而通过错误率没有下降的表现。这表明，异氟醚联合笑气全身麻醉能够增强年轻大鼠对已建立空间学习记忆的记忆能力，而对老年大鼠是起着至少持续3周的削弱作用；而对新空间学习记忆能力，这2种吸入麻醉剂的联合麻醉对2个年龄阶段的大鼠都具有长期的破坏作用。提示全麻手术对记忆的影响比我们以前所认为的时间要长很多，并且对老龄人的记忆能力有着不利的影响。Hanning[20]认为全麻药物对老龄脑的神经生物学功能最早的损害表现为高级皮层记忆存储和提取功能的下降和认知能力的削弱。 全身麻醉药物的主要靶器官是脑。长期以来认为全麻药物对脑的作用会随着药物在体内的代谢而逐步消除，脑的机能也会恢复到术前的状态。但随着全麻机制研究的深入和循证医学的发展，越来越多的证据表明这一观点是错误的，全麻可引起脑长期甚至是永久的神经元形态学和神经生物学上的改变，尤其是在脑最脆弱和易受影响的发育初期和老年期。全身麻醉药物对学习记忆和认知功能的影响，是一个涉及麻醉学、神经科学和认知学等学科的复杂课题，目前这一领域的研究还很缺乏经验，还停留在动物实验阶段。相信随着全麻机制的研究的深入，这一课题会迎来突破性的发现，同时也会为最终清晰阐述全麻机制起到重大的推动作用。 |
|
|
[!--temp.pl--]