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麻醉药对血管收缩反应性的影响
时间：2010-08-23 17:51:48 来源： 作者：
| 麻醉药在临床上常引起剂量依赖性血压降低，该效应主要是其对心肌收缩力的抑制和对血管的扩张作用所致。麻醉药对血管收缩的抑制作用是导致血管扩张、血容量下降的重要原因。本文将简要介绍血管平滑肌和血管内膜在血管舒缩方面的生理功能和麻醉药对血管平滑肌和血管内膜功能的影响。 一、血管平滑肌的收缩机制 血管平滑肌收缩主要由细胞内钙离子浓度（[Ca2+]i）升高诱发。血管活性物质与平滑肌细胞膜上的特异性受体结合激活Ca2+通道，导致细胞外Ca2+向细胞内流动；同时细胞膜上的磷脂酶C（PLC）被激活，后者水解二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）成为三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。三磷酸肌醇与肌质网上的特异性受体结合，开放Ca2+通道，引起Ca2+ 释放。细胞外Ca2+ 的内流和肌质网Ca2+ 的释放使 [Ca2+]i迅速升高，升高的Ca2+ 与调钙蛋白结合激活肌球蛋白轻链激酶（MLCK）,后者使肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，磷酸化的肌球蛋白轻链与肌动蛋白结合形成横桥，引起肌肉收缩。 在某些情况下，平滑肌的[Ca2+]i的升高与其收缩强度并不成正比。较小幅度的[Ca2+]i升高可以产生较强的收缩力或者[Ca2+]i降低后平滑肌仍处于持续收缩状态。经过研究现已发现除Ca2+调节机制外还有另一机制也调节平滑肌的收缩，即Ca2+非依赖性机制或Ca2+敏感化机制。这一调节机制一般包括三条信号传导通路：蛋白激酶C （PKC）、Rho激酶和p44/42丝裂原活化蛋白激酶（p44/42MAPK）传导通路。血管活性物质与平滑肌细胞膜结合后除升高[Ca2+]i外，还激活PKC、Rho激酶和p44/42MAPK。前两者最终抑制肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCPh），减少磷酸化的肌球蛋白轻链的脱磷酸化，从而增加磷酸化的肌球蛋白轻链的含量。激活的p44/42MAPK则解除抑制性蛋白Celdesmon对肌动蛋白的抑制，增加游离的肌动蛋白的数量，从而增加肌球蛋白轻链与肌动蛋白的结合而增强肌肉收缩。因该两种调节机制在增强平滑肌收缩的同时并不增加[Ca2+]i，所以被称为Ca2+非依赖性机制或Ca2+敏感化机制。 KCl使平滑肌细胞膜去极化而激活并开放L型Ca2+通道、引起Ca2+内流、增加[Ca2+]i，最终引起血管平滑肌收缩。因此，KCl诱发的血管平滑肌收缩只是由Ca2+机制调节的，所以其引起的[Ca2+]i升高和平滑肌收缩幅度成正比。KCl所诱发的平滑肌[Ca2+]i升高和平滑肌收缩可完全被Ca2+通道阻滞剂异搏定、尼卡地平或细胞外Ca2+结合剂EGTA所抑制。而血管活性物质如肾上腺素、苯肾上腺素等经特异性受体结合引起的血管平滑肌收缩则由Ca2+依赖性机制和Ca2+敏感化机制双重调节。Ca2+通道阻滞剂可较大幅度地抑制血管活性物质诱发的[Ca2+]i的升高（不抑制从肌质网释放的Ca2+），而只部分抑制其诱发的平滑肌的收缩幅度（从肌质网释放的Ca2+以及由Ca2+敏感化机制调节的平滑肌收缩不受抑制）。细胞外Ca2+结合剂EGTA也只部分抑制血管活性物质诱发的平滑肌[Ca2+]i升高和平滑肌收缩。血管紧张素II（Ang II）诱发的血管平滑肌收缩反应特性与其激发的PKC和p44/42MAPK活性相一致，均可分别被PKC抑制剂和p44/42MAPK抑制剂所抑制。GTPS可诱发由Rho激酶调节的血管平滑肌收缩。 二、血管平滑肌的舒张机制 诱发平滑肌细胞收缩的刺激剂水平的降低或消除也相应地降低平滑肌收缩反应各环节的活性和效应，而使收缩反应减弱乃至消失。但此为被动性舒张机制。除此之外，平滑肌细胞内还存在有主动性舒张机制，即c-AMP/PKA系统和c-GMP/PKG系统。血管活性物质如异丙肾上腺素（Isoproterenol）和硝普钠（SNP）可分别激活血管内皮细胞膜上的腺苷酸环化酶（AC）和鸟苷酸环化酶（GC），后两者分别催化ATP和GTP成c-AMP和c-GMP。c-AMP和c-GMP再分别激活c-AMP依赖性蛋白激酶（PKA）和c-GMP依赖性蛋白激酶（PKG）。PKA和PKG则抑制与收缩有关的蛋白激酶如PKC、Rho激酶和p44/42MAPK等的活性；提高抑制性蛋白激酶如肌球蛋白轻链磷酸酶的活性；抑制细胞外Ca2+的内流和肌质网Ca2+的释放；提高细胞膜和肌质网上Ca2+泵的活性，加快Ca2+向细胞外的泵出和肌质网对Ca2+的重吸收。 另外，平滑肌细胞膜上还存在K+ 通道，K+ 通道分多种类型。K+通道开放后使K+ 内流，导致细胞内K+ 浓度升高，细胞膜转成极化甚至超极化状态。在此状态下，电压依赖性Ca2+通道失活，Ca2+不能内流，使[Ca2+]i无法增加，从而抑制了平滑肌细胞的收缩。现已知ATP敏感性K+ 通道的激活参与了组织缺血预处理和组织保护的调节机制。 三、血管内膜细胞对平滑肌收缩反应的调节作用 正常生理状态下血管内膜细胞对血管平滑肌收缩反应起到重要的调节作用，即对平滑肌的过度收缩反应和过度舒张反应产生一定的约束作用，尽可能使平滑肌收缩维持在相对稳定状态。 血管内膜的这一作用是由其功能特性所决定的。内膜细胞具有合成和释放舒血管因子和缩血管因子的功能。内膜衍生的舒张因子（EDRFs）主要有一氧化氮（NO）、前列腺素I2（PGI2）和内膜衍生的超极化因子（EDHF）。内膜依赖性血管松弛剂如乙酰胆碱（Ach）、缓激酞（Bradykinin）可激活内膜细胞的一氧化氮合成酶和环氧化酶，后两者可分别促进NO和PGI2的合成和释放。NO和PGI2进入到平滑肌细胞内，分别激活鸟苷酸环化酶和腺苷酸环化酶，后者则抑制平滑肌收缩机制的各个环节并最终抑制平滑肌收缩。近来人们还发现一种叫做内膜衍生的超极化因子，其可能由P450激活，并继之活化平滑肌细胞膜上的K+通道，引起K+的外流而使细胞膜超极化,抑制Ca2+通道的开放。不同种属动物及不同部位的血管内膜细胞中所含舒血管因子的种类和水平不同。如大鼠主动脉内膜舒血管作用主要由NO介导；而犬肺动脉内膜舒血管作用却由NO、PGI2和平滑肌KCa通道共同调节。由Ach介导的大鼠主动脉的舒张效应可被一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME完全阻断；而由Ach介导的犬肺动脉舒张效应需由一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME、环氧化酶抑制剂IBU和KCa通道抑制剂TBA联合作用才能完全被阻断。 内膜细胞除释放舒血管因子外，还释放缩血管因子如内皮素-1（endothelin-1），以限制血管平滑肌的过度舒张作用。在正常生理状态下，内膜细胞对血管平滑肌细胞的舒缩功能起到一种制约平衡作用。但在高血压、动脉粥样硬化等病理状态下，血管内膜受到损害， NO等舒血管因子的释放减少，而缩血管因子释放增多，则对血管平滑肌收缩反应的抑制作用减退甚至消失而致血压持续性升高。 四、麻醉药对血管平滑肌收缩反应的影响 麻醉药对血管收缩功能的影响依麻醉药的种类、动物类别和血管区域的不同而有所变化。例如吸入性麻醉药氟烷、异氟醚和七氟醚都增加脑血流量，但前者还增加颅内压，并降低腹腔脏器血流；而后两者只轻度增加颅内压，不明显影响腹腔脏器血流量。有人对上述吸入性麻醉药血管作用的器官特异性进行了离体实验研究，发现氟烷、异氟醚和七氟醚对大脑中动脉的舒张作用明显；对心脏冠状动脉的舒张作用较弱；对肠系膜动脉则有收缩作用。三者比较，以氟烷对血管舒缩作用的影响最为显著。 有关麻醉药，尤其是吸入性麻醉药对血管收缩反应的影响机制也进行了许多研究。这些研究主要集中在麻醉药对Ca2+调节机制的影响方面。研究结果总的表明：麻醉药可通过抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流和肌质网的Ca2+释放来降低其收缩功能。例如在同时测定血管平滑肌[Ca2+]i和等张肌力的情况下，氟烷可同时抑制由KCl诱发的[Ca2+]i的升高和肌力的增加。在另一项研究中，氟烷和异氟醚浓度依赖性抑制由KCl和肾上腺素诱发的血管平滑肌[Ca2+]i的升高和肌力的增加，且氟烷和异氟醚对KCl诱发的上述效应的抑制作用可被L 型电压依赖性Ca2+通道激动剂BayK 8644所逆转。静脉麻醉药硫喷妥钠、异丙酚和氯胺酮也剂量依赖性抑制由KCl和血管激动剂（如前列腺素2α、苯肾上腺素和肾上腺素）诱发的血管平滑肌收缩反应。 麻醉药通过增强KATP通道的开放性来减低血管平滑肌的收缩性能也是其扩血管作用的机制之一。在KATP通道抑制剂Glibenclamide存在的情况下，氟烷、异氟醚和安氟醚对犬冠状动脉血流的增加幅度明显降低。异氟醚和七氟醚对犬脑动脉的扩张作用可被KATP通道抑制剂Glibenclamide所逆转。吸入性麻醉药对KATP通道的兴奋性也是其麻醉预处理和缺血心肌保护作用的重要机制之一。 经分析发现吸入性麻醉药能够剂量依赖性降低血管平滑肌的[Ca2+]i-张力关系曲线，即对[Ca2+]i较小幅度的抑制和对肌张力较大幅度的降低。这说明吸入性麻醉药除抑制由Ca2+调节的血管平滑肌收缩反应外，还抑制由Ca2+敏感化机制调节的血管平滑肌收缩反应。许多研究也证明了这一影响机制。如七氟醚可浓度依赖性抑制由Ang II诱发的大鼠主动脉平滑肌收缩反应和PKC、p44/42MAPK的活性；以及由GTPS诱发的大鼠主动脉平滑肌收缩反应和Rho激酶活性。氟烷和异氟醚剂量依赖性抑制PKC激动剂PBE累积剂量诱发的大鼠冠状动脉血管直径的缩短。静脉麻醉药异丙酚也剂量相关性抑制PKC激动剂PDBu诱发的大鼠主动脉平滑肌收缩反应和PKC活性。这说明麻醉药可通过抑制血管平滑肌收缩机制的多个环节来降低其收缩强度。 在某些情况下，麻醉药可以增强血管平滑肌的收缩反应。如氟烷增强由肾上腺素引起的兔主动脉的收缩反应和苯肾上腺素诱发的犬肠系膜动脉的收缩反应。氟烷而非异氟醚和七氟醚增强由咖啡因诱发的犬肠系膜动脉的收缩反应。氟烷所引起的血管收缩反应部分是通过提高平滑肌细胞[Ca2+]i来实现的。 五、麻醉药对血管内膜细胞舒血管功能的影响 麻醉药总的来说对内膜细胞介导的血管舒张效应起抑制作用。如氟烷、异氟醚和七氟醚降低由Ach诱发的大鼠主动脉舒张幅度，而对由SNP引起的血管舒张只有氟烷的抑制作用明显；通过对血管内膜细胞的c-GMP含量的测定也表明氟烷、异氟醚和七氟醚都明显降低Ach刺激的c-GMP含量的升高幅度，而只有氟烷对SNP引起的c-GMP含量的升高有明显的降低作用。异氟醚和七氟醚对保留血管内膜的主动脉收缩反应（由Ang II诱发）的抑制程度较对去内膜血管收缩反应的抑制程度为轻。静脉麻醉药硫喷妥钠、异丙酚和氯胺酮也抑制由Ach诱发的大鼠主动脉的舒张作用。因此，麻醉药对血管舒缩反应的最终影响结果是其对血管平滑肌收缩反应的抑制作用和对血管内膜介导的血管舒张反应的抑制作用的总和。不同麻醉药对不同动物的不同血管的平滑肌和内膜功能的抑制作用程度不同，从而导致对不同血管的舒缩功能的影响程度也不同。 综上所述，麻醉药剂量依赖性抑制血管平滑肌的收缩反应，这一抑制效应是通过对细胞膜Ca2+内流和肌质网Ca2+释放的限制、对细胞膜K+ 通道的激活以及对收缩蛋白的敏感化机制的抑制等环节来实现的。但麻醉药对某些血管如肠系膜动脉则引起收缩反应。麻醉药同时剂量依赖性抑制血管内膜（主要是NO、PGI2和EDHF）介导的血管舒张反应。 |
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