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全身麻醉药物与阿尔采末病
时间：2010-08-23 17:51:47 来源： 作者：
| 阿尔采末病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，它是人类痴呆的主要类型。随着社会医疗保健事业发展，人类寿命逐渐延长，AD的发病率也相应增加，据统计AD在现代工业化国家人口中发病率为2％，尤其是70岁以后发病率明显增加，85岁老年人群中有尽一半会发展为AD，有报道预测在未来50年内AD发病人数将会增加3倍【1，2，3】。 与此同时，目前全世界每年接受手术治疗的患者人数达到一亿，其中大部分是在全身麻醉下完成，他们所接受的全麻药大多是卤烃类或者是卤代羟基醚类吸入麻醉药物（如氟烷、异氟醚、七氟醚等）【4】。随着需要手术治疗的老年病人增多，接受全身麻醉的AD患者也相应增多。因此了解全身麻醉药物对于AD患者是否有影响，不仅是患者及其家属迫切需要答复的问题，也是麻醉医师密切关注的临床课题。 关于全身麻醉药物对于AD病理机制和发展演化是否具有影响的研究目前只是还处于起步阶段。仅从现有少量的资料，人们还无法获得明确的答案。但是通过对术后认知功能障碍（postoperative cognitive disfunction，POCD）的深入研究，可能为寻找全身麻醉药物与AD的关系架构了一座桥梁。临床研究已经证实心脏手术和非心脏手术术后都能够发生POCD，尤其是老年患者更容易发生，表现为痴呆症状，部分病例在术后3个月甚至数年内依然存在，成为慢性POCD，并且可以演变成为AD。由于AD和POCD具有同似的痴呆症状，并且以往研究POCD的临床试验没有完全排除AD因素，因此有学者研究认为麻醉和手术能够加剧AD的发展，其中麻醉手术后AD发生率可能会增加20－60％【4，5】。 要了解全身麻醉药物和AD之间的关系，必须从AD的病理机制和全身麻醉药物的作用机理，以及两者之间的相关内容入手，因此本文就AD机制的研究进展和它们与全麻原理中相关内容，以及目前关于全麻药物与AD关系的研究成果作一综述，以期促进临床对全麻药物与AD关系的重视，并有助于进一步深入研究。 ⒈ AD及其病理机制 ⒈⒈ AD的临床特征 AD是在1907年由巴伐利亚一名精通神经病理学的精神科医生（Alois Alzheimer）发现并命名。AD通常是以不可察觉的方式发病，最初的临床表现是记忆轻度缺失，随后缓慢成为进行性的记忆缺失、认知损害和人格改变，并表现为典型的痴呆症状。AD临床发病之前可能会经历长达15－30年的临床前期【6】。目前，AD的诊断多采用各种量表，仍然停留在临床诊断，确诊需要脑组织活检，这些大多是在患者死后才能确认。根据临床发病时间，AD可分为早发型和晚发型，早发型多在60岁以前的成年期发病，多数死亡，占总发病率的5－10％。晚发型多发生于65岁以后。大部分AD属于散发型，也有部分具有家族遗传性的发病特征。 ⒈⒉ AD的病理特征 由于神经细胞死亡和突触丢失，AD患者参与学习记忆功能的大脑额叶和颞叶体积显著缩小。AD主要病理特征包括神经突触和神经细胞的丢失、细胞外老年斑（senile plaque，SP）形成、细胞内的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）、以及脑血管淀粉样蛋白（beta amyloid，Aβ）沉积，这些病理改变多出现在脑内与学习记忆相关的区域（皮层、海马、基底前脑、杏仁核等）。其中老年斑是由于Aβ蛋白沉积所致，神经原纤维缠结与细胞内微管相关蛋白（Tau）的过度磷酸化和氧化修饰等有关【7】。 ⒈⒊ AD的病理机制 虽然AD的病理机制研究已经有数十年的历史，并且形成了许多理论和假说，但是AD的形成机制目前仍不清楚。以下几种理论在目前AD的研究领域中占主导地位，并且在近年内取得了相当进展，介绍如下： ⒈⒊⒈ 遗传学说 由于基因突变而形成AD的理论在其病理机制中占据重要的地位，多个基因突变与早发型家族性AD，以及散发性AD的发生都存在密切联系。 APP编码基因（APP）：自从1987年发现了β淀粉样前体蛋白(β－amyloid precursor protein, APP)编码基因（APP）后，关于APP的基因，蛋白和分子水平研究成为了AD病理机制研究的主要内容。编码APP基因位于人类第21号染色体，目前已经鉴定了18种APP基因突变，它们都是编码Aβ结构域以及相近部位的错译突变【8】。 早老素蛋白基因：编码早老素蛋白1和2（presenilin1, presenilin2）的基因（PSEN1，PSEN2）分别位于人类第14号和1号染色体，它们的基因突变与早发型家族性AD的发生存在密切关系。 APP和PSEN1，PSEN2基因突变的结果是脑内形成Aβ斑块的主要成分Aβ42浓度增加。 载脂蛋白编码基因（APOEε4）：在寻找与迟发型AD相关的突变基因研究中，Strittmatter等发现了位于第19号染色体上的载脂蛋白E型基因，它具有E2、E3、和E4三个常见类型，与AD相关的主要是E4类型。大部分AD患者都存在一个以上的APOEε4等位基因，随着ε4等位基因数量的增加，发生AD的危险性也相应升高【9】。 以上都是与Aβ形成增加有关的基因突变，近期又发现了一些与Aβ代谢和清除相关的基因突变也参与了AD的形成机制。 α2M、LRP1、IDL和UBQLN1基因：位于第12号染色体上的编码α2－巨球蛋白（α2M）和脂蛋白受体相关蛋白（lipoprotein receptor-related protein, LRP1）基因，这两种蛋白与Aβ的降解和清除有关。位于第10号染色体上编码胰岛素降解酶（insulin degradation enzyme, IDE）基因所产生的蛋白质在脑内Aβ降解和清除中起主要作用。第9号染色体上编码泛素1（一个在泛素---蛋白酶降解途径内的伴侣蛋白）基因（UBQLN1）突变，。也被认为是发生AD的危险因素【8】。 ⒈⒊⒉ β淀粉样蛋白损伤 β淀粉样蛋白（beta－amyloid peptide or protein, Aβ）在AD病理机制担任主要角色。Aβ是一种含有37－43个氨基酸的多肽，分子量为4kd。Aβ由APP经过多个酶解系统作用产生。 APP是一种多肽，分子量为110－114Kd，单次跨膜，膜外有较长的糖基化氮端，膜内的碳端较短，Aβ定位于APP中597－640位点，位于APP穿膜部位的外面，并与膜结合的位置。三种分泌酶参与了APP的切割和Aβ形成过程，它们分别是α－分泌酶、β－分泌酶、γ－分泌酶。α－分泌酶切割位点在APP跨越细胞膜的内部，产生可溶性APP（sAPP）和C端片段，β－分泌酶切割点位于APP细胞外671位蛋氨酸和672位门冬氨酸，或者是682与683位氨基酸之间，产生含99个氨基酸的C末端片断再被γ－分泌酶切割，从而产生Aβ片段。γ－分泌酶是由包含早老素蛋白1和2等四种蛋白构成的蛋白酶复合体，在体内发挥着多种作用，通过抑制γ－分泌酶的功能，能够降低Aβ的浓度。 APP的功能目前尚不清楚，它可能与神经细胞突起的发生，突触可塑性，以及细胞粘附等有关，APP通过树突被转运到突触前膜，并在那里富集，所以Aβ沉积也多发生在突触部位。脑内Aβ的主要形式是Aβ1－40和Aβ1－42，前者占生理浓度的90％以上，多为可溶性的单体形式存在，后者容易聚合，形成具有神经毒性的低聚体，Aβ1－40能够抑制Aβ1－42对神经细胞的氧化毒性，脑内Aβ1－40与Aβ1－42比例失调，Aβ1－42浓度增高是形成AD的病理机制之一【10】。Aβ所形成的可溶性聚合物不仅能够破坏离子通道，损伤葡萄糖转运体，并且可以影响突触可塑性，抑制长时程增强。目前的研究认为Aβ的神经毒性作用主要是通过氧化应激、细胞内钙离子稳态失衡、和神经细胞凋亡三种方式实现。SAPP具有和Aβ相反的作用，能够保护神经细胞的氧化应激损伤。 脑内Aβ的堆积不仅是其产生过多所致，更有其清除途径障碍的原因。Aβ的消除途径主要是通过酶降解和受体介导的清除，它也可以被激活的小胶质细胞吞噬内化而降解，胰岛素降解酶（IDE）和α2M，以及LRP都参与了Aβ的降解消除过程。通过伴侣蛋白分子（如apoE和α2M）将Aβ运输到外周，并且在肝脏和肾脏中代谢。 在Aβ产生神经毒性的细胞内信号传递系统研究中，Wnt信号通路最近被许多学者所重视，Wnt信号传递通路不仅在神经发育、肿瘤发生和细胞黏附中发挥重要作用，也参与了AD和精神分裂症等退行性神经系统疾病。研究发现在早老素蛋白1基因变异导致的AD患者中，Wnt信号通路内的β－连接蛋白（β－catein）水品显著降低。对于Aβ神经毒性具有保护作用的毒蕈碱样乙酰胆碱受体M1型激动剂能够抑制糖原合成激酶－3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）的活性，从而激活Wnt/β-连接蛋白信号传导通路。Aβ损伤神经细胞造成GSK－3激活，从而产生Wnt/β-连接蛋白信号传导系统丢失【11】。Wnt-3表达增高能够抑制Aβ对于培养海马神经细胞的毒性作用【12】。 ⒈⒊⒊ Tau蛋白过度磷酸化 Tau蛋白是脑内的一种微管相关蛋白，它促进微管蛋白的聚集，从而稳定神经细胞的突起（轴突和树突）。Tau蛋白的多度磷酸化所形成的脑内神经原纤维缠结是AD另外一个主要的病理特征。虽然Tau蛋白过度磷酸化的原因尚不清楚，也不能确定该现象是AD形成的原因，还是AD产生的结果，但是研究已经发现脑内GSK-3是Tau蛋白多度磷酸化的关键激酶。其活性升高能够促进Tau蛋白的过度磷酸化【13】。抑制GSK－3功能可以抑制Tau蛋白的聚集和并缓解AD小鼠的神经褪变和老化【14】。 ⒈⒊⒋ 自由基损伤学说 由于脑组织含有高度不饱和脂肪酸，存在较高水平的氧化代谢，故是自由基最易侵袭的靶器官。而随着年龄的增长，神经细胞的自由基清除能力降低，细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器，诱导神经细胞凋亡，从而促使AD的形成。氧自由基能促进Aβ聚积，并且Aβ也会进一步产生更多的氧自由基。神经细胞线粒体能量代谢障碍，能够产生大量的活性氧族，这是Aβ神经细胞毒性损伤作用中非常重要的机制之一【15】。 ⒈⒊⒌ 炎症和免疫学说 AD患者的老年斑也是一种神经炎性斑快（neurofibrillary plaque, NP），学多学者认为AD是一种慢性的中枢神经系统炎症反应，包括局灶性的脑损伤和高度难溶的Aβ沉积。胶质细胞在AD的炎症学说中占重要地位，星形胶质细胞和小胶质细胞分泌各种炎性因子（TNF－α、INF－γ、IL－1、IL－6等），以及ApoE、α2－巨球蛋白、C－反应蛋白、s-100β等物质，它们在Aβ的消除，炎性斑快的形成和清除过程中发挥重要的作用。AD患者脑内环氧化酶－2的表达也上调。 针对AD的炎症免疫学说，产生了许多临床治疗方案，如设计对应于Aβ的疫苗来干预其沉积，预防AD产生，采用抗Aβ抗体，从而激活小胶质细胞，降低Aβ浓度，以及采用抗炎药物治疗AD【16】。 ⒈⒊⒍ 胆碱能学说 AD患者的中枢胆碱乙酰化酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AchE)和乙酰胆碱(Ach)合成、释放、摄取等功能均有不同程度的损害，伴随胆碱能神经元的缺失和变性，这些现象并非特异，其他原因所致痴呆也可出现。故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同归宿。毒蕈碱样乙酰胆碱受体和神经元烟碱受体都参与了AD的病理机制。 神经元烟碱受体参与了中枢的学习记忆功能，同时AD的表现就是学习记忆功能的减退。AD患者的中枢海马、皮层区域神经元烟碱受体亚型α3、α4、α7的表达均降低【17】。Aβ可以抑制体外表达的人类神经元烟碱受体α4β2亚型的功能【18】。对神经元烟碱受体几个亚型α3β4，α4β2有正向变构作用的加兰特敏已经用于AD治疗【19】。电生理学研究发现：Aβ1－42能够阻滞培养大鼠海马神经细胞的α7型神经元烟碱受体的激活【20】。同样通过培养皮层神经细胞发现激活α4β2或α7，能够抑制Aβ1－42的神经毒性作用以及Aβ协同谷氨酸的神经毒性作用【21】。 ⒈⒊⒍ 环境学说 生活环境因素改变也会促进AD的发生，这里包括传统的铝、汞、病毒、以及较新的朊病毒等多种因素。AD的病理机制非常复杂，远不是以上几点能够阐明的，但是上述内容是目前AD机制研究的主要方向。 ⒉ 全身麻醉药物与AD的关系 关于全身麻醉药物与AD的研究并不多见，这是一方面是因为AD的病理机制和全麻药物的作用机理目前尚不清楚，另一方面也是AD尚未引起临床麻醉医生高度重视。 虽然Gasprini M等通过一项临床回顾性病例对照研究并没有发现全身麻醉药物与AD的发生发展相关，并且他们的研究结论是全身麻醉也不会增加AD的危险度【22】。但是通过以下几种现象的认识，使人们有理由相信全身麻醉药物可能会影响AD的病理机制：① 部分患者的POCD易于演化发展成为AD，而有研究认为麻醉能够促进POCD的发生【23】。② AD患者表现为认知功能障碍，学习记忆能力下降，同时其主要病理机制中Aβ能够影响突触可塑性，降低突触传递效能。而全麻药物的作用机制目前认为就是对神经突触传递产生了影响，降低了网络的兴奋性，因此从分子机制考察，两者可能具有内在的联系。③ 已有研究发现吸入麻醉药物能够促进Aβ聚集，增强其毒性。④ 许多参与AD形成机制的细胞内信号传导系统，也同时受到全身麻醉药物影响。因此考察全身麻醉药物与AD的关系非常重要，下面就着上述几点分别阐述介绍。 POCD在心脏手术和非心脏手术中均能够发生，临床研究发现非心脏手术患者术后2年仍然存在POCD，而对于心脏手术术后5年的随访，也发现部分患者的认知功能降低可持续术后5年以上，POCD分为早期和晚期两种。慢性POCD和AD都表现为痴呆，认知功能的降低。研究认为麻醉手术后的POCD易于向AD转化，成为AD的前驱症状。早在1955年，Bedford就报道了老年患者全麻手术后可以发生不可逆的痴呆【24】。随后也有许多研究考察了POCD与术后痴呆的关系。AD具有很长的临床前期，虽然以往国际POCD研究学会（The International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction，ISPOCD1）的研究都排除了AD患者，但是他们不能够保证那些AD临床前期患者不参加关于POCD的研究【25，26】。 Tardiff等报道冠状动脉搭桥手术后POCD的发生与APOEε4等位基因的数量具有相关性，虽然另外一项大样本的研究没有发现这种关系【27，28】。但是从AD的病理机制角度研究POCD的危险因素，能够为POCD尤其是慢性POCD的发生原因寻找到一个合理的答案。 全身麻醉药物与POCD的关系尚不清晰。部分学者认为全身麻醉药物能够促进POCD的发生。对于门诊手术的老年患者，异丙酚和或七氟醚麻醉手术后24h POCD的发生率仍然较高【29】。通过动物研究也发现异氟醚等吸入麻醉药物能够影响实验动物的学习记忆功能，降低老年大鼠的认知能力【30】。因此从全身麻醉角度考察POCD与AD的发生关系，对于临床预防和治疗POCD以及AD具有一定的积极意义。 AD病理机制中核心事件是Aβ的沉积，由于APP在突触末梢富集，因此Aβ对突触传递的影响非常显著。AD患者认知功能的变化，短期记忆难以形成，其神经生物学机制就是突触可塑性发生了改变。Aβ沉积不仅破坏谷氨酸能和乙酰胆碱能的突触传递系统，还会影响5－羟色胺能以及去甲肾上腺素能的神经突触传递。Aβ还可以改变神经细胞内主要离子浓度，增加神经细胞的兴奋性。研究发现：采用正常生理浓度的Aβ（10nM）与培养海马神经细胞共同孵育，能够增加正常培养条件下的细胞内Cl－浓度，易化谷氨酸损伤，当采用低氯培养液，Aβ增加细胞内Cl－浓度的现象减弱，而谷氨酸损伤产生的神经细胞凋亡现象也减弱，这说明Aβ损伤与细胞内的Cl－浓度增加有关【31】。 在全麻机理的研究中，现代的观点认为它们通过改变神经突触传递从而产生麻醉作用，其中对于兴奋性突触传递的抑制和对于抑制性突触传递的增强理论已被大多数学者接受。全身麻醉药物同样能够影响学习记忆功能，一些作用于NMDA受体的吸入麻醉药物（异氟醚和氧化亚氮），和作用于GABAA受体的静脉麻醉药物（咪唑安定）能够抑制发育期啮齿类动物的学习记忆功能【32】。 参与学习记忆功能的中枢神经元烟碱受体可能是从分子机制上联系全身麻醉药物和AD的重要分子。烟碱能够促进学习记忆，改善痴呆症状，它们主要是通过中枢神经元烟碱受体（主要是α7亚型）发挥作用的。部分全身麻醉药物如：卤代类吸入麻醉药物和氯氨酮等能够抑制中枢神经元烟碱受体的功能【33】。神经元烟碱受体在AD的病理机制中同样重要，AD患者脑内该受体主要亚型数量减少，功能降低。Aβ能够抑制神经元烟碱受体的功能，反之增强该受体功能可以降低Aβ的神经毒性作用。因此，从神经元烟碱受体的角度研究，能够为阐明全身麻醉药物与AD的关系提供分子机制的证据。 关于麻醉药物与Aβ的关系，已经有一些实验室证据了。离体研究发现临床浓度的吸入麻醉药物氟烷和异氟醚能够剂量依赖性的促进Aβ1－40、Aβ1－42的寡聚化，增加Aβ对培养大鼠嗜铬瘤细胞的神经毒性作用，这是由于吸入麻醉药物是一些分子量小，相对无特征的疏水分子，能够与蛋白内的空袋结合，促进这些蛋白形成低聚状态，而AD病理机制中，Aβ多肽只有自身聚合，寡聚化，形成成熟的纤维丝，才能产生神经毒性作用。乙醇和异丙酚在低浓度是能够抑制Aβ寡聚化，在高浓度时（临床浓度的100倍以上）适度促进Aβ寡聚化作用，它们不会加重Aβ对培养嗜铬细胞的神经毒性作用【34】。 对于Aβ的前体物质APP，研究发现分别反复接受异丙酚和硫喷妥钠麻醉的大鼠皮层脑组织APP的表达和转录水平（蛋白和mRNA量）都没有显著改变【35】。对于麻醉性镇痛药物，研究发现吗啡能够通过增加NO的基础释放量而抑制Aβ的神经毒性，其机制与吗啡抑制与Aβ形成有关的β－分泌酶（BACE－1）功能，并促进拮抗β－分泌酶功能的蛋白（BACE－2）表达有关【36】。 关于AD病理机制中细胞内信号传导系统的改变研究也内容繁多，但是目前与麻醉药物有关的可能是神经细胞内的GSK－3系统。脑内的GSK-3是Tau蛋白过度磷酸化的关键激酶。其活性升高能够促进Tau蛋白的过度磷酸化，Tau蛋白的过度磷酸化所形成的脑内神经原纤维缠结是AD另外一个主要的病理特征。虽然Tau蛋白过度磷酸化的原因尚不清楚，但是抑制GSK－3功能可以抑制Tau蛋白的聚集和并缓解AD小鼠的神经褪变和老化【13，14】。 全身麻醉药物戊巴比妥、水合氯醛和氟烷能够促进小鼠脑内GSK－3的磷酸化，虽然目前还没有研究发现这些麻醉药物能够增加Tau蛋白的过度磷酸化，但是通过中枢GSK－3途径考察全身麻醉药物与Tau蛋白的磷酸化的关系，还是值得进一步深入的探讨【37】。 异丙纷作为临床应用最为广泛的静脉麻醉药物，具有抗氧化，抑制炎症介质的释放，抑制系统性炎症反应中细胞因子的释放，和中性粒细胞的呼吸爆发与趋化作用【38，39】。临床相关浓度的异丙酚能够抑制氯化钙和离体脑缺血损伤产生的线粒体通道开放，缓解线粒体肿胀。而线粒体通道开放会造成线粒体的肿胀，能量代谢破坏，并且释放细胞色素C，激活细胞凋亡信号通路，从而产生不可逆的神经细胞凋亡【40】。上述异丙酚的作用机制都与Aβ的神经细胞毒性机制产生了交叉，因此为探讨异丙酚与Aβ的神经细胞损伤作用之间的关系提供了可能。 由于全身麻醉药物的种类较多，作用机制复杂，但是通过中枢神经系统产生麻醉作用是被广泛接受的对全麻原理的基本认识。由于目前AD的临床治疗没有突破性进展，AD发病率逐步增加，AD手术患者或者是合并AD疾病的手术患者日益增多，因此探讨全身麻醉药物与AD的关系非常具有必要性。随着全麻原理和AD病理机制的深入认识，人们必将会明确全身麻醉药物对于AD的作用效果和机制，并且为临床AD患者的手术麻醉治疗提供更加科学有效的麻醉方案。 |
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