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麻醉与5-羟色胺综合症
| 5-羟色胺综合症（serotonin syndrome）是由于应用影响5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）的药物过量，或是这些药物的作用叠加，导致5-HT在突触间隙浓度过高，表现为中枢和外周的5-HT能神经元过度兴奋的一种临床综合症。5-HT综合症的临床表现并非典型，轻微的症状可能不被察觉，而严重者可以致命。美国毒物控制中心报告，2002年美国有26733人次应用5-HT重摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），其中有7349人有明显的毒性反应，死亡93人[1]。目前，老年抑郁患者日益增多，其在应用麻醉镇痛药物的同时复合应用一些影响5-HT的药物（如SSRIs），可能导致5-HT综合症。对于麻醉医生来说5-HT综合症并非罕见，已经有一些个案报告[2,3]。5-HT系统的异常可以导致老年人认知功能障碍[4]，而术后认知功能障碍可能是5-HT综合症的一种临床表现。因此，麻醉医师应当对5-HT综合症有所认识。 1 5-HT系统简介 5-HT是一种重要的神经递质，5-HT能神经元参与情绪、摄食行为、体温调节、睡眠等的调节。5-HT合成的底物是色氨酸，经色氨酸羟化酶生成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧生成5-HT，它不易通过血脑屏障。5-HT在胞浆合成以后，进入囊泡储存；释放到突触间隙的5-HT主要通过5-HT转运体重摄取进入突触前膜中止生理功能，或者通过单胺氧化酶降解。5-HT的受体有7种，即：5-HT1-7，还可以进一步分为不同的亚型。5-HT3受体为离子通道型受体，其它均为G蛋白偶联受体[5,6]。 2 5-HT综合征 2.1 诱发因素 多种药物通过不同的机制使5-HT在突触接头处的浓度增加，从而诱发5-HT综合症，这些药物包括[6-9]：1）增加5-HT的从突触前膜的释放药物，如：可卡因（cocaine），苯丙胺（amphetamine）；2）减少突触前膜对于5-HT的重摄取药物，如：SSRIs，三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA），哌替啶等；3）减慢5-HT的降解速度的药物，如：单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）。此外，应用5-HT的前体或者激动突触后膜5-HT受体的药物也可以诱发5-HT综合症，如：曲唑酮（trazodone），锂等。 药代动力学改变也可能导致5-HT综合症，如：CYP2D6的抑制剂氟西汀（fluoxetine）和帕罗西汀（paroxetine）可以使通过CYP2D6代谢的药物代谢减慢，从而导致5-HT综合症的发生。此外，一些特殊的人群具有发生5-HT综合症潜在危险，如：动脉粥样硬化患者的MAO-A活性降低，5-HT的代谢减少，当其使用影响5-HT的药物时有可能引发5-HT综合症[10]。 2.2 5-HT综合征的发病机制 目前，5-HT综合征的确切发病机制仍未完全明了，而突触间隙的5-HT过多导致5-HT1A被过度激活可能是5-HT综合症的发生机制[8,11,12]。5-HT1A受体主要分布在中枢神经系统，以边缘系统和中缝被核最多，在外周5-HT1A受体主要分布在自主神经末梢、血管平滑肌和胃肠道。5-HT1A受体被激活后，可以导致肌阵挛、反射亢进和外周血管张力改变，甚至波及精神状态。5-HT2A受体过度激活可能也参与了5-HT综合症的发生。5-HT2A受体主要分布在外周组织，如平滑肌、血小板、心肌，中枢神经系统的皮质、边缘系统也有少量分布。5-HT2A受体激活以后可以导致血管平滑肌收缩，血压升高和神经元兴奋性增强。 多数学者认为5-HT综合症的发生并非单一5-HT受体被激活的结果，而可能是多种受体参与的综合表现[6]。此外，肾上腺素能神经元的兴奋性过高与临床预后相关，提示其可能参与了5-HT综合症的发生；NMDA受体拮抗剂和GABA也可能影响5-HT综合症的发生。 2.3 5-HT综合症的临床表现 5-HT综合症的症状主要表现在3个方面[6,10,12]：1）精神状态的改变，如：幻视，激动，失眠，躁狂，认知功能障碍；2）植物神经功能紊乱，如：出汗，发热，腹泻，血压波动等；3）神经肌肉系统的异常表现，如：反射亢进，共济失调等。 根据病情的发展可以分为轻、中、重度不同的等级。 轻度的5-HT综合症表现为心动过速，体检可以发现颤抖，出汗，瞳孔散大，神经系统可见间歇性震颤、肌阵挛和反射亢进；患者出现幻视，焦虑不安，躁狂以及认知功能障碍。中度的患者表现为重要生命体征的异常，如：心动过速，高血压，体温过高（体核温度可以达到40℃）；体检可见瞳孔散大，肠鸣音亢进，反射亢进，阵挛以下肢表现更为突出；患者激动不安。重度5-HT综合症可以表现为严重的高血压，甚至中心体温超过41℃，肌肉强直，下肢的肌肉张力要高于上肢肌肉，患者谵妄；此时，实验室检查可以发现代谢行酸中毒，转氨酶升高；病情危重者可致横纹肌溶解、DIC、肾功能衰竭和ARDS，甚至死亡。 2.4 5-HT综合症的诊断 5-HT综合症具有多种非特异性的临床表现，其发病不仅限于成年人，新生儿和儿童也可以发生，无特异性实验室检查可以确诊5-HT综合症，因而诊断5-HT综合症有一定的难度[6,13]。 首先要确定近期是否应用过影响5-HT的药物，若是未应用则可以排除5-HT综合症。若使用了影响5-HT的药物，则根据其主要的临床表现作出诊断。同时应当注意，作出诊断前应当排除感染性疾病，代谢行疾病；在症状出现之前没有应用镇静药物，或者即使应用镇静药物但发病期间剂量没有增加。临床上诊断5-HT综合症还需要与抗胆碱能药物中毒、神经安定药恶性综合症和恶性高热作出鉴别[6,7,12,14]。 3 可能导致5-HT综合症的麻醉药物 多种麻醉药物可以引发5-HT综合症，以麻醉性镇痛药物居多，如：哌替啶、曲马多等，甚至有文献推测芬太尼也有此作用[15]；此外，5-HT3受体阻断剂也可能导致5-HT综合症；而全身麻醉药物是否可以导致5-HT综合症尚未有文献报道。 3.1 哌替啶 在20年多前就有同时服用哌替啶和苯乙肼（phenelzine）而导致死亡的报道。近来，Tissot报道[16]，在进行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）前给患者应用哌替啶50mg，很快出现了5-HT综合症的表现，后来证实患者曾经使用过氟西汀，虽然在进行术前2周已经停用，可能因为SSRIs半衰期较长，即使停药后数周，仍可能与其它药物发生相互作用。氟西汀的活性代谢产物为去甲氟西汀，半衰期为2周；哌替啶除了激动型阿片受体外，还可以激活5-HT受体，故当两者同时应用就导致了5-HT综合症。 3.2 曲马多 曲马多活性代谢产物去甲基曲马多均具有较弱的受体激动作用，但是应用阿片受体拮抗剂纳洛酮并不能完全消除曲马多的镇痛作用，说明还有其他机制参与曲马多的镇痛。近来文献报道：当曲马多与氟西汀等抗抑郁药物联合应用后，发生5-HT综合症[17]；且同时应用阿米替林和曲马多后，有致患者死亡的报道[18]。此外，单独应用曲马多过量也可以导致5-HT综合症，患者还有表现为右心功能衰竭、肺动脉高压[19]。目前认为曲马多除了激活受体外，还可以抑制5-HT和NE的重摄取，这也是其镇痛作用的可能机制。因此，曲马多不能与MAOI、TCA和SSRIs同时应用。此外，曲马多可以下调2肾上腺素受体[20]，从而导致中枢5-HT增加。当曲马多与2肾上腺素受体阻滞剂联合使用的时候，可能使5-HT过度增多，从而导致5-HT综合症。 CYP2D6在曲马多的代谢中起到重要作用，而氟西汀和帕罗西汀是CYP2D6强抑制剂[17,21]；曲马多还经过CYP3A4代谢，而奈法唑酮（nefazodone）是CYP3A4的抑制剂[2]，上述药物使曲马多代谢减慢，故曲马多与其同时应用有可能导致5-HT综合症的发生。此外，CYP2D6在正常人群中至少存在2种表型[22]，即：慢代谢者和快代谢者，慢代谢者应用曲马多后镇痛效果差，并且曲马多在血浆中蓄积，这是否是导致5-HT综合症的潜在因素仍需进一步研究。 3.3 吗啡及其它 作为麻醉性镇痛药物的代表吗啡，也可以导致5-HT综合症。Stanford等报道[23]，手术前应用帕罗西汀的患者，在术中应用吗啡，在麻醉苏醒期患者出现谵妄，激动不安，血压高，反射亢进，踝阵挛，心动过速等5-HT综合症的症状。动物实验表明[24]：给大鼠应用吗啡后，中枢神经系统5-HT水平增加50％。阿片类药物不直接影响5-HT神经元释放5-HT，而可能通过对GABA的影响发挥作用；GABA能神经元可以抑制5-HT能神经元释放5-HT，而阿片类药物可以去除GABA能神经元对于5-HT神经元释放5-HT的抑制，从而导致5-HT释放增多，引发5-HT综合症[25]。这可能是阿片类镇痛药物导致5-HT综合症的一个重要原因。 有文献报道[26,27]，给予舍曲林（sertraline）或氟伏沙明（fluvoxamine）的同时，应用了镇痛药氧可酮（oxycodone）或氢可酮（hydrocodone），引发导致了5-HT综合症；此外，右美沙芬、美沙酮都具有弱的抑制5-HT重摄取的作用，故应当避免与MAOI等药物合用[28]。 3.4 5-HT3受体阻断剂 目前，一些5-HT3受体阻断剂，如奥丹西隆（ondansetron）、格拉司琼（granisetron）被广泛应用于治疗恶心、呕吐。奥丹西隆和米他扎平曾被认为可以用于5-HT综合症的治疗；近来也有不同的报道，当应用5-HT1受体阻断剂的情况下，再复合应用5-HT2和5-HT3受体阻断剂，如利培酮（risperidone） 奥丹西隆等，可以导致5-HT综合症的发生[29]，这已经被动物实验得到的结果所支持[30]。Duggal等报道应用5-HT3受体阻断剂奥氮平（olanzapine）的同时，复合应用米他扎平（mirtazapine）和曲马多可以导致5-HT综合症[31]。 在围手术期，5-HT3受体拮抗剂被广泛用于防止恶心呕吐，还要应用阿片类药物进行镇痛，同时应用多种影响5-HT的药物，可能会增加发生5-HT综合症的风险。 3.5 全身麻醉药物 |
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