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瑞芬太尼引起术后痛觉过敏及其预防
时间：2010-08-23 17:51:53 来源： 作者：
| 瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效阿片类药物，1996年由美国FDA批准用于临床。瑞芬太尼具有芬太尼药物的共同特性——镇痛、呼吸抑制、低血压、肌肉强直等。但是，该药却有着独特的药理学特性，其化学结构中含有甲酯键，故易于被广泛存在于血液及组织中的假性胆碱酯酶水解代谢。成人的药代动力学研究显示，该药物分布容积小，分布过程迅速，终末廓清T1/2短（3~10分钟），血浆与效应器官的平衡半衰期短（1.3分钟）。因此瑞芬太尼被认为是第一个真正意义上的超短效阿片类药物。其消除受年龄、性别、体重的影响不大，甚至不依赖于肝肾功能。起效迅速、作用时间短、消除迅速、连续输注无蓄积作用以及代谢不依赖于肝肾功能是瑞芬太尼的显著特点，因而被广泛的应用于各种病人的全身麻醉、术后镇痛和分娩镇痛中。瑞芬太尼常见的不良反应有低血压、心动过缓、剂量依赖的呼吸抑制、胸壁强直以及停药后疼痛出现较早。瑞芬太尼作为一种比较理想的麻醉性镇痛药，在临床麻醉中的应用已有了一定程度的发展，随着各种研究的深入，由应用瑞芬太尼所带来的各种不良反应正逐渐引起研究者的关注。 一、瑞芬太尼诱发手术后继发性痛觉过敏 阿片类药物作为强效镇痛剂在中、重度疼痛的治疗中必不可少。但是有一些实验研究报告指出阿片类药物在发挥镇痛作用的同时会引起痛觉过敏（对伤害性刺激的敏感性增强）和感觉异常（对非伤害性刺激的伤害性反应）。这种反应被认为可能与阿片类药物的快速耐受有关，动物实验证实了阿片类药物导致痛觉过敏并且这种快速耐受更多的出现在大剂量的使用短效阿片类药物之后。一些动物实验表明阿片类药物引致的痛觉过敏出现在镇痛后并且在阿片类药物停用后持续很长时间［1,2］，而另一些动物实验则显示这种痛觉过敏在阿片类药物的使用过程中持续存在［3,4］。Vinik HR等在对健康志愿者的实验中发现，对阿片类药物的镇痛耐受出现在持续输注瑞芬太尼60~90分钟内［5］。Angst MS等［6］发现在输注瑞芬太尼90分钟后的30分钟内，原来存在的皮肤机械性痛觉过敏区域明显扩大。Hodd DD等［7］的实验表明在输注瑞芬太尼后的4小时内，由辣椒辣素所造成的痛觉过敏区域也明显扩大。以上均表明瑞芬太尼可引起动物和健康志愿者的继发性痛觉过敏。Guignard B等［8］将腹部手术的病人分为两组，其中一组接受恒定浓度的地氟醚吸入和瑞芬太尼输注（根据需要调整浓度），而另一组则为恒定的瑞芬太尼浓度（0.1μg/kg/min）和可调整的吸入地氟醚浓度。前一组的瑞芬太尼浓度平均为0.3±0.2μg/kg/min（明显高于后一组）。前一组病人的术后痛觉评分明显高于后一组，并且前一组病人术后对吗啡的需要量也明显增加。结果表明手术中较大剂量的瑞芬太尼会增加手术后疼痛和吗啡需要量，提示瑞芬太尼会导致快速阿片耐受和痛觉过敏。 二、发生机制 瑞芬太尼引起的痛觉过敏可能与很多机制有关［9］；这包括由瑞芬太尼引起的μ-阿片受体间的广泛联系和失活［10］，阿片类药物所致环磷酸腺苷旁路的上调［11］，脊髓强啡肽释放［3,12］，以及中枢NMDA伤害反应系统的激活［13］。而目前已有相当多的证据表明，谷氨酸通过NMDA受体发挥作用，参与了伤害性信息的传递以及痛觉过敏与异常性疼痛的触发机制。NMDA受体拮抗剂MK-801、氯胺酮等能显著抑制福尔马林、细菌内毒素等局部注射诱发的痛觉过敏，进一步证实了NMDA受体在痛觉过敏的发生中所起的作用。Hahnenkamp K等［14］报道瑞芬太尼能直接激活人类NMDA受体并可刺激NMDA受体的不同亚型（NR1A/2A，NR1A/2B）之间发生结合。这说明NMDA受体在阿片类药物诱发痛觉过敏的发生机制中起着重要作用。动物实验以及志愿者试验都证实了NMDA受体拮抗剂抑制中枢敏感性并且防止了阿片类诱发痛觉过敏的发生。在瑞芬太尼-地氟醚麻醉中辅助应用小剂量氯胺酮可以显著减少手术中瑞芬太尼用量以及术后吗啡需要量［15］提示可以应用小剂量氯胺酮预防瑞芬太尼所致痛觉过敏。 三、小剂量氯胺酮预防瑞芬太尼所致痛觉过敏 氯胺酮主要作用于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，通过抑制NMDA受体使神经元活动减弱，产生麻醉作用。小剂量氯胺酮产生镇静和镇痛作用，大剂量氯胺酮产生麻醉作用。目前临床所用的氯胺酮是右旋氯胺酮和左旋氯胺酮两种对映异构体的消旋体，其中右旋氯胺酮对NMDA受体抑制的强度约为左旋氯胺酮的2～3倍。因此，右旋氯胺酮的使用剂量较小，而副作用较少。右旋氯胺酮的临床作用时间短于消旋体氯胺酮，麻醉后苏醒较快，便于调节镇静和镇痛的用量。小剂量氯胺酮的定义是一次性肌肉注射小于2mg/kg，静脉或硬膜外注射小于1mg/kg或持续静脉输注速率不超过20μg/kg/min。 法国国家健康和医学研究院（INSERM）的Joly博士及其同事［16］在最近的研究中对以下假设进行了验证：在手术中相对大剂量应用瑞芬太尼后可发生疼痛敏感性增加（切口周围异常性疼痛和痛觉过敏），而小剂量氯胺酮可预防这种痛觉过敏。75名接受腹部大手术的患者被随机分组，分别接受：1、术中瑞芬太尼0.05μg/kg/min（小剂量瑞芬太尼）；2、术中瑞芬太尼0.40μg/kg/min（大剂量瑞芬太尼）；3、术中瑞芬太尼0.40μg/kg/min，诱导麻醉后立即应用氯胺酮0.5mg/kg，随后术中输注5μg/kg/min直至皮肤缝合，其后应用2μg/kg/min持续48小时（大剂量瑞芬太尼-氯胺酮）。在术后48小时记录疼痛评分和吗啡用量。在24小时和48小时进行定量感觉检查、呼气流量峰值测定以及认知检查。 结果显示，与其他两组相比，大剂量瑞芬太尼组中手术切口附近对von Frey纤维刺激的痛觉过敏较为明显，吗啡需要量较大（P<0.05），对von Frey纤维刺激的异常性疼痛也更明显（P<0.01），而另外两组水平相当。各组在疼痛、痛觉计压痛检测阈值、最大呼吸流量、认知检查和副作用方面没有显著差异。 研究人员总结认为，在手术中相对大剂量应用瑞芬太尼可触发术后继发性痛觉过敏。小剂量氯胺酮可预防瑞芬太尼诱导的痛觉过敏，这提示N-甲基-d-天冬氨酸参与了疼痛增敏过程。 NMDA受体拮抗剂氯胺酮不但可以防止阿片类药物导致的耐受，而且还可以阻止痛觉过敏的发生，增强阿片类药物的镇痛效果，减少了阿片类药物的用量；临床发现小剂量氯胺酮能有效的扩张气管及支气管，减少气道痉挛，改善通气，缓解阿片类药物引起的通气不足，因此氯胺酮与阿片类药物联合应用有重要的临床价值。 四、如何更好的应用瑞芬太尼 瑞芬太尼作为超短效的阿片类镇痛药越来越广泛的被应用于临床麻醉及疼痛治疗的各个领域，其所带来的不良反应和各种问题也正在引起人们的关注。手术后继发性痛觉过敏会加重病人的痛苦并导致术后烦躁不安，为手术后的护理工作和病人康复带来困难，并且有增加术后阿片类镇痛药物用量的可能。在临床的应用中应给予重视，适当采取预防措施，例如减少瑞芬太尼的使用量及应用小剂量氯胺酮进行预防。有关小剂量氯胺酮的应用时机以及长时间使用氯胺酮会否带来病人术后认知和记忆功能障碍尚有待进一步研究。 |
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