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琥珀胆碱作用机制和临床应用进展
时间：2010-08-23 17:51:54 来源： 作者：
| 在被引入临床使用50年之后，琥珀胆碱仍被广泛使用着，这是因为在目前所有临床麻醉应用的肌松药物中它具有最快的起效能力。在继Daniel Bovet 对其神经肌肉阻滞作用的最先报道之后，斯德哥尔摩Karolinska研究所的Thesleff是将该药引入临床实践用于诱导神经肌肉麻痹的先驱人物之一。（Bovet因发现这种作用于血管系统及骨骼肌的人工化合物而获得了1957年的诺贝尔生理医学奖）。尽管琥珀胆碱使用了近半个世纪，但其部分药理作用机制仍未得到解答：包括单剂治疗代谢的缺乏，在II相阻断中使用大剂量药物的发展和心血管的副作用，尤其是在第二或三次追加注射琥珀胆碱后常可观察到的心动过缓和心脏停搏等现象。由于琥珀胆碱的理化性质，一般认为其心血管作用是与琥珀胆碱的非神经肌肉作用有关，是作用于心脏，自主神经节，肾上腺髓质的胆碱能受体而引起的。本文就琥珀胆碱作用机制及其临床应用的一些进展作一描述。 1．琥珀胆碱作用机制方面的进展 迄今为止，已有17个N受体的基团被破译，它们由α1－α10，β1－β4，γ，δ和ε组成。成熟的肌肉乙酰胆碱受体是由五个基团组成的，包括两个α和各一个β1，δ和ε。接头前N受体可能由α3β2组成，而神经节中的乙酰胆碱受体主要由α3β4组成。Jonsson 等人是运用方法学理论来研究使用琥珀胆碱后乙酰胆碱受体之间的相互作用。他们设计了一个表达在神经肌接头、神经原突触前神经末梢、自主神经节上乙酰胆碱受体的简化模型，即用人工培养光滑爪蟾上的卵子来表达乙酰胆碱受体。这些卵子是便利的蛋白质工厂且常用作实验材料。运用这个模型，他们发现（1）琥珀胆碱经脱敏作用后可诱导肌肉乙酰胆碱受体的活化作用。（2）经适当的浓缩后，琥珀胆碱对突触前α3β2或神经节的α3β4乙酰胆碱受体无兴奋或抑制作用。 当乙酰胆碱同肌肉上的乙酰胆碱受体结合后，通道仅开放极短的时间，那是由于在近接头处乙酰胆碱酯酶迅速转运降解了乙酰胆碱。相较而言，琥珀胆碱和一些去极化肌松药都有一个双相作用，即先有短期的肌束颤动而后肌肉麻痹。这是因为该药物分布不均，对胆碱酯酶的降解作用不敏感，不易从接头间隙处排泄掉。肌松药引起运动终板膜去极，导致邻近电压门控的钠离子通道的开放，进而使去极扩布整块肌肉。如果去极化肌松药未能从间隙排泄掉，那么终板膜附近的钠离子通道会持续非活化状态，那样就会导致肌肉麻醉或松弛。Jonsson等证明除了钠通道依赖的机制外，受体本身在去极之后进入不应期，这和一些在体研究和临床观察的结果是一致的。肌肉痉挛或琥珀胆碱介导的麻痹作用在经过适当的恢复之后，当运用去极化与非去极化肌松药时，神经肌接头处会出现更敏感或脱敏感的情况。 大剂量琥珀胆碱抑制突触前α3β2乙酰胆碱受体的这项发现（例如：这种化合物其表现类似非去极化药物引起的作用）有助于揭示多大剂量或重复剂量的琥珀胆碱会介导非去极化的Ⅱ相阻断。但是，该项研究并不包括对去极药物的α3β2效果的直接比较，因此，琥珀胆碱与非去极化肌松药在肌接头受体作用的相似之处并不能得出结论性的结果。 另外，琥珀胆碱无神经节受体α3β4阻断作用，这表明，使用琥珀胆碱时偶有发生的过快型心律失常与该药无关。因此，这项研究否定了琥珀胆碱激活自主神经节或促儿茶酚胺释放引起心律失常的这一假设。但对琥珀胆碱引起心动过缓这一问题仍未得出结论，通常认为这是心脏上乙酰胆碱受体的激动剂作用。如果琥珀胆碱通过控制剂量来抑制神经节受体，那么自主神经节的抑制作用和琥珀胆碱在迷走神经受体上的激动剂作用可否用来解释重复剂量使用琥珀胆碱引起心动过缓呢？如果可以解释，那么为何筒箭毒碱可拮抗心动过缓呢？ 运用爪蟾模型，有别于临床实体研究，故需做一些假设。其中最重要的问题有两个：（1）在模型中表达的受体是否与真实位点的受体相同？（2）模型中注入的RNAs是否得以表达且被适宜的计量了呢？当在RNA混合物中提取出α基团后，仍可见乙酰胆碱应答反应，这提示存在α基团（对琥珀胆碱产生不同应答）。这也表明在模型中可能存在其他受体基团，而观察者研究的是一个受体基团的混合物。而神经末梢的N受体及迷走神经受体的性质和组成尚未明确，通过单克隆抗体研究，已知神经末梢有α3 N受体的表达，但对还有哪些基团仍不清楚。因此，是否研究者选择了正确的αβ基团混合物呢？更进一步的研究如非去极化肌松药抑制接头前受体等的研究可能会提供更有力的证据。 2．琥珀胆碱II相阻滞的进展 在去极华肌松药（琥珀胆碱）作用下，整个肌纤维膜的情况可以归结为：（1）终板膜持续去极华。（2）邻近终板膜的肌纤维上的钠离子通道开始受电位变化而开放，继而离子通道失活。（3）其余肌纤维膜上的钠离子通道关闭处于静息状态。传统观念认为，神经肌肉接头长时间暴露在去极华肌松药下，开始时表现为经典的去极华阻滞，随后，接头后膜逐渐恢复膜电位，去极华阻滞由I相阻滞发展为II相阻滞。在肌松监测下，I相阻滞的特点表现为四个成串刺激（TOF）、强直刺激（tetanic）不出现衰减，且没有强直后易化现象。而II相阻滞的肌松监测特点与非去极化阻滞相似，有TOF刺激衰减发生。 早在30多年以前，De Jong和Freund等曾经提出琥珀胆碱在起效阶段就表现为II相阻滞，即使是小剂量琥珀胆碱，也没有出现I相阻滞。他们的研究是在吸入0.8%-1.5%氟烷45分钟后才注入琥珀胆碱的，氟烷的吸入可能会影响他们的观察结果。2001年，Naguib等报道单次注射琥珀胆碱后，肌松监测观察到四个成串刺激（TOF）和强直刺激（tetanic）出现衰减，而且出现持续的强直后易化现象。Kim等也报道小剂量琥珀胆碱(0.05-0.3mg/kg)在起效阶段也出现TOF衰减，正如非去极化肌松药的表现。在Naguib等2004年最新的研究结果中，首剂0.1-1.0mg/kg的琥珀胆碱并没有表现出经典的I相阻滞，相反，这些剂量琥珀胆碱的起效和作用消退阶段确观察到II相阻滞的特点。 单次静脉注射琥珀胆碱后的作用神经肌肉阻滞效应和特点远非人们想象的那样简单。但是目前应用的通过刺激外周神经来监测和研究肌松药的真正作用机制是过于简单化的，而且可以说是不正确的。因此，采用更先进的技术和手段加强基础研究，比如直接对受体和离子通道的研究，显得更为重要，可能有助于人们进一步深入地了解肌松药的作用机制。 3．琥珀胆碱临床使用剂量的进展 长期以来，用琥珀胆碱进行诱导插管的推荐剂量为1mg/kg，在这个剂量下，几乎所有的患者都能够达到快速诱导插管所需的满意的肌松程度和插管条件。琥珀胆碱的ED95是0.3mg/kg，所以，1mg/kg的剂量是大于3倍ED95的剂量。而且在1mg/kg剂量下，肌松效应时间以及患者自主呼吸恢复的时间比较长，如果没有及时和足够的通气支持，患者很容易发生氧饱和度的下降。另外，琥珀胆碱的诸多不良反应也与剂量相关。因此，近年来，对于快速诱导插管时琥珀胆碱的使用剂量重新引起麻醉医生的关注。 其实早在上世纪60年代已经有临床麻醉医生推荐使用小剂量琥珀胆碱，Cullen等在1961年曾提出成人健康患者使用10-20mg的琥珀胆碱；Miller等在上世纪60年代中期对成人患者曾常规使用40mg的琥珀胆碱。当时使用小剂量的主要目的可能是为了减少琥珀胆碱引起的肌纤维成束收缩，但是在随后的30几年里，小剂量琥珀胆碱的使用方法被逐渐废除，取而代之的是1-1.5mg/kg的琥珀胆碱。近年来，有一些临床研究报道对小剂量琥珀胆碱重新进行了评价。在El-Orbany等开展的研究中，静脉注射0.5和0.6mg/kg的琥珀胆碱1分钟后进行气管插管，结果表明：0.5和0.6mg/kg的琥珀胆碱的起效时间、阻滞程度以及插管条件和1mg/kg的琥珀胆碱差异无显著性，而呼吸停止时间和自主呼吸恢复时间却比使用1mg/kg琥珀胆碱明显缩短，从而减少了在没有进行通气支持的情况下，氧饱和度下降的发生。所以，他们认为0.5-0.6mg/kg的琥珀胆碱可以作为推荐使用的剂量。 4．新肌松药和新拮抗药是否能替代琥珀胆碱？ 长期以来，人们一直致力于研发新型的快速起效并具超短时效的肌松药，以期能够取代琥珀胆碱。曾经瑞库溴铵让人们看到了希望，但是由于其引起支气管痉挛的临床报道逐步增加，现已在临床上停止使用。而SZ1677、GW280430A、TAAC3这三种正在研发中的新型快速，超短效肌松药应用于临床还需要相当的时间，因此，琥珀胆碱推出历史舞台的时间还未真正到来。 从另一个角度来看，随着新型拮抗药Sugammadex（我们在这里暂起名：速克美松）的即将问世，将对非去极化肌松药的临床实践产生巨大的冲击。其独特的γ环糊精结构能够以1：1紧密连接氨基类固醇的肌松药，对于罗库溴铵、维溴库铵等肌松药来说，就像一个不可逆的鳌合剂，迅速降低游离或未结合神经肌肉阻滞剂，使它们难以达到有效的阈值去竞争结合受体。Sorgenfrei等使用0.6mg/kg的罗库溴铵后，他们尝试了不同剂量的Sugammadex使TOF计量达到可探测的结果。当使用Sugammadex达到2.0mg/kg以上时，TOF率在不到短短2分钟之内到达90％以上。如果Sugammadex大量投入生产之后，麻醉师在外科术末增大肌松药剂量将更无顾虑。在缝合皮肤时达到TOF率100％亦不是什么大问题。除此之外，在急诊插管时使用大剂量的罗库溴铵也得到越来越多人的关注，尤其是在万分紧急的情况。当出现插管或供氧失败，临床医生就能够很快的终止罗库溴铵的作用。当然，以上这些能否得以实现，仍有待对该药长期的观察。而且sugammadex可能会贵的令人难以承受。所以不得不承认，在我们的医疗资源中仍然缺乏一个能够替代琥珀胆碱的非去极化肌松药。更何况，对于琥珀胆碱的作用机制，临床上应该如何正确地应用，还有不少未明了之处，有待于更多的研究去加以阐明。 |
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