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脑死亡研究进展
时间：2010-08-23 17:51:55 来源： 作者：
| 传统的死亡概念是心跳呼吸停止。脑死亡是指包括脑干在内的全脑机能丧失的不可逆性病理状态。随着监护、治疗技术的进步，脑死亡后通过先进的生命支持疗法可维持1周左右的心跳和循环，但也有心跳维持长达15d甚至更长的报道。但脑死亡状态不可能拖延很长时间而成为慢性病程，大量资料表明，当脑干受到广泛而不可恢复的损伤时，即使人工维持的心肺功能非常好，也不能真正挽救生命，而只是在延迟心肺的死亡过程，诊断脑死亡的病人其心脏迟早要停止跳动。因此从中枢神经系统角度来定义死亡越来越受到重视，这样不仅可以减少病人及其家庭的痛苦，也可以减轻医院和社会的负担。 以往由于科学认识的局限，传统观念、认识的影响，以及医学本身对大脑的认识和研究尚处初浅阶段，将心肺功能作为判断死亡与否的唯一标准，但在现代医学进展的今天仍然把心跳和呼吸停止作为死亡的标准已显得偏颇、狭隘，并有碍于医学的进一步发展。从心肺死亡标准到脑死亡标准的模式转换，是医学研究和认识不断深化的结果。脑死亡是一种人们尚不十分熟悉的死亡状态，在脑死亡的判定方面麻醉科医生扮演着重要角色。本文将回顾脑死亡及对脑死亡的认识过程，介绍脑死亡诊断方面的研究进展。 1 脑死亡的历史及国内脑死亡判定标准 脑死亡分为原发性脑死亡和继发性脑死亡，原发性脑死亡是由原发性脑疾病或损伤引起；继发性脑死亡是由心、肺等脑外器官的原发性疾病或损伤致脑缺氧或代谢障碍所致。脑死亡的基本原因是：脑组织的严重损伤、出血、炎症、肿瘤、脑水肿、脑压迫、脑疝或继发于心肺功能障碍。早在1959年，两名法国医师就已经描写了脑死亡的临床表现，他们称为“coma depasse”，1967年别那特(Bernad)开创了心脏移植先例，对传统的死亡概念提出了挑战，促成了脑死亡诊断标准的形成。脑死亡概念是现代临床医学进步的象征，但目前对脑死亡的概念一直存在争论, 总结起来主要有三种,即全脑死亡、脑干死亡和高级脑死亡,各自均有优缺点, 全脑机能不可逆地停止这个脑死亡概念迅速被各国接受的理由之一是因为符合脑死亡诊断标准的患者在短期内心脏已经不可逆停止。但是随着医学进步、临床经验、社会变化、脏器复苏的新方法进展，有学者提出全脑死亡的观点亦需进一步探讨。 从1968年美国哈佛大学医学院最先提出脑死亡的诊断标准开始，以后法国、英国、日本也相继提出了各自的脑死亡诊断标准，1976年英国皇家医学院全体大会通过了脑死亡原则。1983年脑死亡原则已经基本完善,并受到世界各国、尤其是西方国家的普遍接受,制定了相应的诊断标准和法律，但至今全球尚无一个统一标准。 近年脑死亡诊断的操作方法公认的主要有下面一些原则： ①先决条件：临床上对脑死亡的判定需要格外谨慎，除了一系列仔细的神经系统检查外，还需要明确昏迷的原因，判断其是否可逆，鉴别开临床上容易误导的神经系统体征以及其他混淆的因素。如严重的电解质、酸碱平衡紊乱，内分泌危象，严重的低体温(≤32℃)、低血压、药物、毒物中毒以及神经肌肉阻滞剂等。 ②必要条件：临床上符合以下3点即可考虑诊断为脑死亡：深昏迷或无反应，脑干反射消失，和自主呼吸停止。对昏迷程度的判断可通过患者对统一强度刺激的反应来评价，如压迫眶上神经和颞下颌关节，针刺甲床等，观察是否出现反应性动作。脑干反射包括瞳孔对光反射、角膜反射、头眼反射、眼前庭反射和咳嗽反射。它的改变是按照从嘴到尾的顺序，整个脑干反射的消失需要数小时，在这期间延髓的反射可能会部分保留。对自主呼吸的存在除了观察胸腹部有无呼吸运动外，还必须通过诱发实验来判定。无呼吸实验要求在肛温>36.5℃、收缩压>90mmHg、动脉血二氧化碳分压(PCO2)>200 mmHg的条件下实施，脱机8min，输入100%氧6L/min，期间测动脉血气不少于2次，结果判定如果PCO2>60 mmHg或超过基线水平20 mmHg，仍无呼吸运动，即为阳性。这一实验较常见的并发症为心律失常和低血压，如发现异常，应立即终止。临床的诊断方法还会受到其他一些因素的影响，比如严重的面瘫；先前存在的瞳孔改变；应用某些特殊药物：镇静药、三环类抗抑郁药、抗癫痫药以及神经肌肉阻滞剂；以及睡眠呼吸暂停和慢性肺部疾患等。故不能单纯依赖于临床方法诊断脑死亡，应适当应用确认实验。 ③确认实验：主要包括常规脑血管造影、脑电图、99m碲(99mTe)HMPAO同位素扫描、经颅多普勒超声(TCD)、体感诱发电位。脑死亡的诊断是临床诊断为主，应该至少在判定6h后重复评价临床结果，以增加其可靠性。 确认实验的敏感性和特异性各不相同且在很多情况下不能进行，但当不能有效的评价一些特殊的临床问题时，仍需要确认实验来加以补充。在一些国家(如德国、瑞典等)已经把确认实验列入了法律内容中去。脑血管造影显示在颈动脉开口或Willis环处脑内缺乏血流灌注，上矢状窦充盈延迟，尚无有效性方面的报道，但此种方法需要搬动患者到放射科，而耗时至少在1h以上，同时可增加患者的肾脏毒性而不被广泛使用。脑电图曾经是用于诊断脑死亡最常用的方法，一般用的是16或18导联的仪器，在70Hz、2μV/mm的滤过器持续检查30min，如未见到2μV以上的脑电活动既认为是阳性。这种方法可能会受到其他仪器的影响而出现偏差。99mTe HMPAO是一种核素的方法，需时15min，阳性结果为脑实质内不显影。它对脑干敏感性为94%，但造价高，可重复性差，同样不可在床边进行。由于受到脑内局部病灶的影响，显影剂可能会聚集在颅内幕上或幕下，如出现这种情况，需在24min之后重复此实验，因此在脑灌注压在10 mmHg以下者不建议使用本方法，如和脑血管造影结合其有效性会大大提高。TCD诊断脑死亡的标准有：舒张期血流中断或出现反向血流，收缩早期针尖样血流。它诊断的敏感性为91 3%～99 0%，而特异性为100%。如果完全检测不到血流不能作为脑死亡的标准，因为有10%的患者根本就不能通过颞窗检测到血流，除非在入院时能够检测到，而在作出脑死亡判断时血流消失。为了解决这一问题，有学者建议应用经眼眶入路，发现前后两个循环系统出现脑死亡典型表现者由传统方法的79%上升到88%，而单一循环系统出现肯定表现的也由88%上升到93%。有部分临床诊断但仍然存在脑电活动的患者能够检测出脑死亡的TCD改变，但血流会受到PCO2、心输出量的影响，同时需要一定的经验和娴熟的技术，故在部分国家规定应用TCD的方法需要有两名以上专家参与。尽管如此，TCD仍然是早期得出脑死亡诊断的最佳方法。脑干诱发电位可在床边进行，但有报道多数患者无反应，故不能作为常用手段。 对于脑死亡诊断的观察时限，各国尚无统一标准，一般在呼吸停止，人工维持呼吸24小时以上开始检测脑死亡存在与否，确诊时间介于6～24小时，故诊断脑死亡至少要作临床检查先后二次，其中间隔6小时或12小时。原发性脑组织损伤，又有镇静药物中毒可能时，须待药物半衰期之后(约24小时)再观察12小时，若药物种类不明，至少需观察72小时。 脑死亡诊断执行医师资格的认识一般是：人数最少2人，由经过专门训练并熟练掌握脑干功能试验的神经内、外科、麻醉科或ICU医师担任。 2002年Wijdicks调研了80个国家的脑死亡标准,发现各国一致重视脑干反射方面的神经系统检查,但在呼吸停止的测验方法、观察脑死亡所需时间以及认同脑死亡的医生人数等方面仍存在分歧。 国内对脑死亡亦缺乏足够的认识和统一见解，在1986年6月在南京召开的《心肺脑复苏座谈会》上，与会的急救、麻醉、神经内、外科等医学专家学者们草拟了我国第一个《脑死亡诊断标准》(草案)。随着我国脑死亡的相关课题研究的进展，随后又有了1988年和1993年上海草案、1999年武汉草案，并于2003年卫生部脑死亡判定标准起草小组起草制定的《脑死亡判定标准》和《脑死亡判定技术规范》（征求意见稿），脑死亡判定进入实质性程序。 1.1我国脑死亡判定标准 我国脑死亡判定标准主要包括：①先决条件：昏迷原因（包括原发性脑损伤和继发性脑损伤）明确；排除一切可逆性昏迷的原因。②临床判定：深昏迷；脑干反射全部消失（包括瞳孔对光反射、角膜反射、头眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射）；自主呼吸停止（靠呼吸机维持，自主呼吸诱发试验证实无自主呼吸）。以上3项全部具备。③确认试验：脑电图呈电静息；经颅多普勒超声无脑血流灌注现象；体感诱发电位P14以上波形消失。以上3项中至少有一项阳性。④脑死亡观察时间：首次判定后，观察12小时复查无变化，方可判定为脑死亡。 1.1.1 先决条件 （1）昏迷原因必须明确 原发性脑损伤包括颅脑外伤、脑血管疾病等；继发性脑损伤主要指缺氧性脑病，如心跳骤停、麻醉意外、溺水、窒息等。昏迷原因不明确者不能实施脑死亡的判定。 （2）排除一切可逆性昏迷的原因 一些容易混淆的复杂情况在诊断死亡之前必须首先排除：①药物中毒和代谢性疾病：镇静药和麻醉药如巴比妥、苯二氮卓类可以导致脑功能的临床死亡和脑电静息，但它是可逆的，此时需行毒物检测。神经肌肉阻滞剂、重症肌无力等可致呼吸衰竭，新斯的明试验、肌电图可使诊断更明确。一些严重疾病如肝性脑病、高渗性昏迷、晚期尿毒症可出现深昏迷，血生化检查、脑电图有助于诊断。②休克：休克病人由于脑循环量的降低使得临床检查和实验检查不可靠，所以诊断时也需谨慎。③严重电解质及酸碱平衡紊乱。 1.1.2 临床判定 （1）深昏迷 用拇指分别强力压迫患者两侧眶上切迹或针刺面部，不应有任何面部肌肉运动。用格拉斯哥昏迷表（GCS）测定昏迷评分为3分。无自主肌肉活动，对外界刺激无反应，但脊髓反射可以存在，因为脑死亡时枕骨大孔以下的脊髓仍然存活，仍有脊髓反射及脊髓自动反射。脊髓自动反射必须与自发运动相鉴别，自发运动通常在无刺激时发生，多数为一侧性，而脊髓自动反射固定出现于特定刺激相关部位。有末梢性三叉神经病变或面神经麻痹时，不应轻易判定脑死亡。 （2）脑干反射消失 瞳孔对光反射：双侧直接和间接瞳孔对光反射均消失即可判定为瞳孔对光反射消失。 角膜反射：双侧刺激均无眨眼动作才能判定为角膜反射消失。即使没有明确眨眼，但上下眼睑和眼周肌肉有轻微收缩时，不能判定为角膜反射消失。 头眼反射：当头部向左或向右转动时，眼球均固定不动，没有向相反的方向运动，即可判定为头眼反射消失。 前庭眼反射（温度试验）：向外耳道注水后观察1-3min，若无眼球震颤表示前庭眼反射消失。即使没有明显的眼球震颤，但有轻微的眼球运动就不能判定为前庭眼反射消失。本实验方法与耳鼻喉科使用的温度实验不同，后者用20℃的冷水或体温±7℃的冷热水交替刺激，不能用于脑死亡的判定。 咳嗽反射：刺激气管粘膜无咳嗽动作，即可判定为咳嗽反射消失。刺激时即使没有明确的咳嗽，但有胸廓运动时，仍可认为咳嗽反射存在。 （3）自主呼吸停止 脑死亡者均无自主呼吸，必须依靠呼吸机维持通气，但是判定自主呼吸停止除根据肉眼观察胸腹部有无呼吸运动外，还必须通过自主呼吸诱发试验来判定。 试验方法及步骤：①脱离呼吸机8min。②将输氧导管通过气管插管插至隆突水平，输入100% O26L/min。③密切观察腹部及胸部有无呼吸运动。④8min内测PaCO2不少于2次。 若PaCO2≥60mmHg或超过基线水平20mmHg，仍无呼吸运动，即可确定无自主呼吸。 1.1.3 确认试验 （1）脑电图（EEG）：脑电图平直，不出现>2μV的脑波活动，即脑电静息。 （2）正中神经短潜伏期体感诱发电位（SLSEP）：P14及其以后的电位消失。 （3）经颅多普勒超声（TCD） 以上诊断标准适用于成人。实验室多项评估指标结合,尤其是临床指标与实验室指标的结合,以及动态观察可提高脑死亡判断的准确性。 小儿脑死亡标准不同与成人，1989年经全国儿科重症疾病急救学术研讨会和中华医学会第10次全国儿科学术会议反复讨论首次提出了我国儿童脑死亡诊断标准试用草案，其内容包括：（1）持续深昏迷，无自主运动，对外界刺激无反应；（2）经反复停机试验证实无自主呼吸；（3）瞳孔扩大、固定，光反射、角膜反射消失；（4）心率固定，对刺激无反应，包括静注阿托品；（5）排除低温、麻醉剂、肌肉松弛剂、大剂量镇静剂、严重代谢和内分泌紊乱等所致假象；（6）有条件可作以下检查有：娃娃眼试验，脑死亡时为阴性；前庭冷水试验：耳内注入4oC冷水200ml不能引起眼球震颤（鼓膜应完整），此试验操作相对复杂，临床较少应用；EEG持续300min 呈等电位，即使增益4倍亦无脑波出现。其中前5项为诊断的必需条件，第6项为最后确诊的必要条件。 小儿脑死亡的诊断观察时间不同年龄也有所不同：5岁以下的儿童由于对损伤有较强的耐受性，诊断脑死亡时要慎重。小于1岁的儿童脑死亡诊断需要更长的观察时间，一般而言，出生2月至1年的儿童需观察24h，而出生7d到2月的小儿则需观察48h，7d以内的婴儿无一致意见。总之，小儿的脑死亡诊断十分复杂，因其临床表现的特殊性，脑电活动监测，脑血流检查等辅助检查尤显重要。 2 脑死亡的鉴别诊断 药物中毒和代谢性疾病：镇静药和麻醉药如巴比妥、苯二氮卓类可以导致脑功能的临床死亡和脑电静息，但它是可逆的，此时需行毒物检测。神经肌肉阻滞剂、重症肌无力等可致呼吸衰竭，新斯的明试验、肌电图可使诊断更明确。一些严重疾病如肝性脑病、高渗性昏迷、晚期尿毒症可出现深昏迷，血生化检查、脑电图有助于诊断。 去大脑强直：去大脑强直(decerebrate state)见于原发性或继发性脑干损伤，其时脑干神经元受损但未完全衰竭,病人出现昏迷、自主呼吸存在，伴四肢强直性发作、肌张力增高、上肢伸直后旋，下肢伸直，甚至角弓反张等，这类典型临床表现与脑死亡时呼吸停止、脑干反射全部消失的表现易于鉴别。 去大脑皮质状态(decorticate state)：严重脑外伤后康复期中会出现“睁眼昏迷”状态，由于大脑两半球极度严重的损害或功能障碍，造成自觉的思维活动能力丧失,但间脑与脑干功能一般有充裕的保留，因此一些自主神经反射与运动反射都有保存，EEG表现为多形的δ或θ波，可有正常的睡眠-觉醒周期，其时病人呼吸自如，貌似清醒，能睁眼，自发眼球游动，喂食时能吞咽进食，昼夜有苏醒-睡眠周期，但对周围事物了无认知，故被称为植物状态(vegetable state)，植物状态有一时性、持续性、永久性之分，凡昏迷1个月以上称为一时性，逾3个月者属持续性(persistent vegetable state，PVS), 我国1996年南京会议确定昏迷一个月者能称为植物状态，三个月以上者称之为持续性植物状态。植物状态在一个月以上的病人，意识恢复率是1%-6%，处于重残状态，一旦植物人状态持续超过数月，很少见有好转,无人能完全恢复，处于持久植物人状态中的成年人，大约有50%的机会能在头部受伤后开始的6个月内重新恢复一定程度的意识对环境能有所反应。通常会发生永久性的脑功能障碍，过了半年以后，愈来愈少的病人能对周围环境有任何系统性的感知。因此有人将一个月以上的病人称为永久性植物状态。PVS系由于大脑皮质神经元广泛坏死所致，故被称为去大脑皮质状态，单纯PVS时脑干反射完全正常，PVS亦可同时伴有程度不等的脑干损伤，个别PVS病人伴发交通性脑积水者，可借脑室腹腔分流术帮助恢复清醒。 昏迷：是由于脑干或大脑半球网状上行激动系统受到破坏导致的持久性意识障碍，患者无睡眠觉醒周期，无目的性动作，对疼痛无反应，呼吸功能降低，EEG表现为多形的δ或θ波。此类患者可以恢复，也可发展成PVS或脑死亡。 闭锁综合征：闭锁综合征( locked-in syndrome) 是由自主运动系统的严重瘫痪导致的活动不能、而意识和认知功能仍存的一种状态。系脑干腹侧的皮质脑干束和皮质脊髓束受损所致，病人四肢瘫痪，球麻痹，全部运动功能丧失，生活不能自理，但意识存在，模拟昏迷状态，能睁眼应答，感受和认识正常，睡眠觉醒周期存在，对疼痛刺激有反应，呼吸功能正常，此类患者可以通过眼球活动与外界建立一些有限的交流。EEG正常或轻度异常呈基本节律，BAEP和SEP正常。本病诊断主要根据临床检查。头部影像可见脑桥腹侧单个梗塞灶，本病恢复的可能性很小。 低温及下丘脑损害：脑死亡时下丘脑体温调节中枢功能衰竭，病人体温随周围环境上下波动，一般呈低体温状态，直肠温度低于32℃时可抑制脑干反射，当低于27℃时脑干反射消失，所以低温时诊断脑死亡不可靠。故在确诊脑死亡之前，必须调节体温至正常水平，以排除其他可能的假象。可进行寒颤反应试验进行鉴别：将少量乙醚滴于病人脐孔周围皮肤上，如病人出现寒颤反应，提示下丘脑功能尚未完全衰竭，脑死亡的诊断不能成立。 无动性缄默症：由脑干上部或丘脑的网状激活系统损害引起，患者不能言语，不能活动，大小便失禁，肌肉松驰，无锥体束征。患者自我意识可以存在，对疼痛有反应，呼吸功能正常，存在睡眠觉醒周期，EEG表现为非特异性减慢。本病恢复的可能性极小。 从心肺死亡标准到脑死亡标准的模式转换，是医学研究和认识不断深化的结果，脑死亡方面的研究将使死亡标准更趋于科学化，转变人们对死亡标准的习惯认识。脑死亡是一个不断发展，永无止境的主题，必将随着医学科学技术的发展而不断更新。脑死亡方面的研究对于法学、伦理学以及社会学的进步亦具有重大意义，人们将在医学、法律、哲学等不同领域不断探索。 |
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