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挥发性吸入麻醉药对肺的作用
时间：2010-08-23 17:51:57 来源： 作者：
| 1 对肺的损伤效应 挥发性吸入麻醉药具有高脂溶性，从而影响生物膜对水和电介质的通透性，可能会加重肺水肿[1]。体外实验已经表明氟烷可影响肺表皮细胞的转化和生物合成[2]，降低原代培养的大鼠肺泡Ⅱ型表皮细胞的生物合成并影响这些细胞的高能磷酸代谢[3]。Rezaiguia-Delclaux等[4]报道，与对照组相比，持续吸入氟烷2h、6h和异氟醚6h后小鼠肺泡液清除率分别降低24％、30％和40％；持续吸入异氟醚2h肺泡液清除率并无改变；氟烷吸入2h组，肺泡液清除率在氟烷停止吸入后2h恢复至对照值水平。并认为这种卤代吸入麻醉药引起的可逆性肺泡液和肺水清除率降低其机制可能经由间接通路通过改变胞内钙离子代谢和功能性G蛋白耦联而起作用，与钠离子转运抑制有关，并非体循环血压降低或者肺血流减少的缘故，也不是卤代吸入麻醉药对肺泡Ⅱ型细胞的毒性作用引起。其结论认为吸入麻醉药可能会降低心衰或急性肺损伤病人的肺水肿阈值。 Molliex等[5]报道异氟醚呈浓度和时间依赖性降低原代培养大鼠肺泡Ⅱ型细胞磷酯酰胆碱（肺泡表面细胞主要的磷酯成分）的生物合成，这种抑制效应在异氟醚停药排空2h后可完全被逆转；另外，异氟醚吸入组乳酸脱氢酶（LDH）释放增加，提示存在细胞损害。孙瑛等[6]报道吸入异氟醚和七氟醚通过抑制肺泡Ⅱ型细胞生成卵磷脂而显著降低幼猪肺表面活性物质活性，同时呼吸系统总顺应性下降。这种抑制与吸入麻醉药的浓度呈正相关，然而是可逆的，在肺泡内吸入麻醉药排空2h后，肺表面活性物质活性可以恢复至正常水平。正常肺脏吸入异氟醚及氟烷后肺上皮细胞和内皮细胞的功能受到影响。ChangLai 等[7]报道吸入1.5%异氟醚可增加手术患者的肺泡毛细血管通透性，而吸入1％氟烷未见肺泡毛细血管通透性显著增加。而Gunaydin等[8]报道吸入氟烷的新西兰兔肺泡清除率比吸入异氟醚组明显降低，且病理检查显示肺泡血管内皮损害，提示吸入氟烷麻醉可引起肺泡微血管损伤。 吸入麻醉药已被证明影响肺炎症介质的释放并加重实验性误吸后的肺损伤。因此，理论上吸入麻醉药可能会使炎症性肺损伤或肺疾患恶化。Kotain等[9]报道七氟醚对正常肺脏的影响并非有利，正常肺脏吸入1.5 MAC七氟醚2h后使某些促炎性细胞因子的基因表达明显增加。Takala等[10]报道吸入1.5MAC异氟醚6h后，与硫贲妥钠麻醉组相比，猪肺泡灌洗液（BALF）中白三烯C4、NO3-和 NO2-水平显著升高，同时血中白细胞计数显著减低，提示吸入麻醉药引起炎症反应。Allaouchiche等[11]比较机械通气下异丙酚（8 mg •kg-1h-1）、七氟醚（1MAC）和地氟醚（1MAC）麻醉期间猪血循环（颈内静脉）和肺（BALF）中氧化物的浓度，结果表明，血循环和肺泡灌洗液中丙二醛（MDA）含量地氟醚组显著较高，而异丙酚组明显降低，异氟醚组无明显改变。结论认为地氟醚有诱导局部和全身氧化应激作用，而异丙酚和异氟醚有抗氧化作用；机械通气下吸入挥发性麻醉药可引起炎症反应，地氟醚比其它麻醉药更易引起脂质过氧化反应。 Shayevitz等[12]通过观察氟烷和异氟醚对大鼠肺动脉内皮细胞在吞噬细胞活化产生的毒性氧代谢物作用下其活力变化的影响，结果表明氟烷和异氟醚均能增加大鼠肺动脉内皮细胞对毒性氧代谢物所致损伤作用的敏感性，并认为其机制可能与抑制胞内抗氧化防御系统有关。Nielsen等[13,14]报道氟烷显著增加兔主动脉钳夹再灌注后的肝细胞酶释放和血乳酸水平升高；而类似的实验结果表明地氟醚显著增加兔主动脉钳夹再灌注后的肺泡毛细血管膜通透性，提示对缺血再灌注肺损伤有不利作用；虽然组间比较肺湿/干重比无统计学差异，其相关报道引发出一个重要的课题，就是关于吸入麻醉药对肺缺血再灌注损伤的作用。 2 对肺的分流作用 众所周知，吸入麻醉期间可引起动脉氧分压(PaO2)降低。Marshall等[15]报道氟烷、安氟醚和异氟醚呈剂量依赖性抑制大鼠低氧性肺血管收缩(HPV)，增加肺内分流率（Qs/ Qt）并降低动脉氧分压（PaO2）。Ishibe等[16]报道七氟醚呈剂量依赖性抑制离体兔肺的HPV，其效应与异氟醚类似；吸入1MAC七氟醚，HPV被抑制并降低25%左右[17]。Loer等[18]报道地氟醚浓度依赖性抑制离体兔肺HPV。 单肺通气时(OLV)，挥发性吸入麻醉药安氟醚、异氟醚、七氟醚均可抑制HPV，使单肺通气时Qs/ Qt 增加，PaO2降低[15,19]。Slinger等[20]报道与氟烷及安氟醚相比，异氟醚制HPV的程度最轻。与异氟醚相比，由于相对较高的肺泡最低有效浓度（MAC），七氟醚对实验猪的肺气体交换的影响更大[21]。Loeckinger等[22]观察七氟醚和异氟醚麻醉期间冠脉搭桥手术病人肺气体交换的变化，结果表明：与对照组相比，七氟醚和异氟醚组，通气/血流比值（V/Q）明显升高，七氟醚组PaO2明显较低，提示七氟醚和异氟醚改变肺血流的分布。 然而Beck等[23]通过比较观察结果表明单肺通气时七氟醚（1MAC）和异丙酚（4-6 mg •kg-1• h-1)均引起肺分流率增加，两者间比较差异无统计学意义；同时认为七氟醚所导致的HPV抑制只引起肺分流率的轻度增加，单肺通气时肺分流率的增加大部分另有其它原因。临床试验结果表明七氟醚和异氟醚对单肺通气患者动脉氧分压、肺分流率的影响两者之间并无差异[24,25]。Kerbaul等[26]报道吸入1MAC七氟醚对小猪的HPV无明显影响。Carlsson等[27]报道即使吸入2MAC安氟醚对患者肺分流率或动脉氧合无明显影响，提示并不抑制低氧性肺血管收缩。同样的试验结果表明吸入1.5%呼末浓度异氟醚对肺血流分布无明显影响，吸入临床浓度异氟醚基本上对HPV不产生抑制[28]。 3 对肺的保护作用 挥发性吸入麻醉药在缺血前、再灌注早期或者缺血前以及再灌注期间吸入对缺血再灌注损伤有保护作用已经在其它重要器官（心、脑等）有所报道[29,30]。类似于缺血预适应的保护作用，麻醉药的预适应作用（Anesthetic preconditioning，APC）使得缺血后心肌的收缩功能更好的恢复并减少梗塞面积，挥发性吸入麻醉药的心肌保护作用在临床上也已经得到证实。然而，是否所观察到的动物实验和临床试验结果能真正转化为并发症发生率和死亡率的降低有待进一步研究[29]。挥发性吸入麻醉药对肺缺血再灌注损伤的作用，目前尚未有定论，动物实验和临床试验报道甚少。 3.1吸入麻醉药的预适应 吸入麻醉药的预适应（APC）原先主要研究的是心肌方面，指心脏短暂暴露于吸入麻醉药之后诱导产生了对心肌缺血/再灌注损伤保护作用的现象[29,30]。吸入麻醉药的保护作用已经通过缺血/再灌注后的心肌顿抑减轻，心律失常和心肌梗塞面积减少而得到证实。Toller等[31]报道吸入1MAC七氟醚预适应能够显著减少心肌缺血再灌注后梗塞面积，作者同时认为如果在心肌缺血前停止给予吸入麻醉药超过30min，则APC作用就会失效。间接证据表明麻醉药导致活性氧簇（ROS）释放从而促发APC，因为当给予吸入麻醉药期间同时应用ROS清除剂，APC的保护作用就不存在[29,30]。Stowe等[32]报道认为吸入麻醉药预适应通过一些反馈通路导致线粒体敏感性钾离子通道（KATP）启动，直接抑制心肌线粒体电子传递体系酶并改变线粒体生物能量，提示线粒体是吸入麻醉药预适应的作用靶位。 3.2 对肺缺血再灌注损伤的保护作用及其机制 体外循环或肺移植手术后肺的缺血再灌注损伤仍然是一个严重的临床问题。Liu等[33]等报道缺血前吸入1MAC异氟醚和七氟醚明显减轻肺缺血再灌注损伤离体大鼠模型缺血再灌注诱导的肺滤过分数和湿/干重比的增加，明显抑制肺灌注液中LDH和TNF-α的活性升高，而异氟醚与七氟醚两组间其相关指标无明显差异，表明缺血前吸入异氟醚和七氟醚能够减轻离体大鼠肺的缺血再灌注损伤。肺缺血再灌注损伤主要是肺血管内皮功能失调，表现为肺动脉高压和血管通透性增加。陈艳平等[34]报道家兔肺缺血再灌注期间，肺湿/干重显著性增加。吸入1MAC异氟醚,肺湿/干重可明显下降。肺组织丙二醛(MDA) 含量明显低于对照组，肺组织病理检查结果也表明吸入异氟醚肺组织破坏轻微，肺泡腔液体明显减少，无细胞渗出，肺泡间隔水肿明显减轻。 孙艳红等[35]报道在内毒素致肺损伤后给予1.0和1.5MAC七氟醚吸入4 h 后虽然肺的湿/干重比、肺水含量及支气管肺泡灌洗液中细胞总数没有明显下降，但肺通透指数降低，伊万斯蓝的渗出减少，病理形态学积分下降，毛细血管膜的通透性下降，肺泡毛细血管膜的渗出减少，在一定程度上减轻了肺脏的损伤；并认为其机制可能通过抑制中性粒细胞活性并减少其与内皮细胞的粘附而在一定程度上减轻肺损伤，降低肺泡毛细血管膜的通透性。 肺的缺血再灌注损伤最主要的基础疾病是肺血管内皮细胞功能障碍，导致肺血管通透性增加，引起肺水肿。尽管其机制尚未完全清楚，近来研究表明肿瘤坏死因子α（TNF-α）是导致肺缺血再灌注损伤整个串连事件中的一个关键因素[36,37]。研究表明，吸入麻醉药中七氟醚是最有效的细胞因子生成抑制药，Mitsuhata等[38]报道吸入麻醉药能明显抑制人体外周血液分子细胞释放TNF-α而减轻肺脏的炎症反应，进而降低肺泡毛细血管膜的通透性，表明吸入麻醉药可能通过抑制TNF-α释放而起到对抗缺血再灌注介导的肺损伤作用。 Liu等[33]研究结果表明七氟醚减轻离体兔肺缺血再灌注所致的急性损伤，主要是七氟醚可以减少肺缺血再灌注时乳酸脱氢酶的释放及降低其活性，减少肿瘤坏死因子α的释放、一氧化氮生成降低而减轻肺缺血再灌注损伤。Mobert等[39]体外实验结果表明七氟醚可以抑制中性粒细胞和内皮细胞的粘附，其作用主要是通过抑制中性粒细胞的活性而不是影响内皮细胞而发挥的。但七氟醚抑制中性粒细胞活性的同时也抑制了机体的防御反应，可能会增加感染的机会是其不利的一方面，七氟醚对急性肺损伤患者的最终影响如何尚待进一步研究。 王婷等[40]报道异氟醚的吸入对缺血再灌注损伤的大鼠肺组织具有保护作用，其作用机制可能与抑制NF-κB的活化，降低肺组织细胞因子诱导的中性粒细胞趋化物( cytokine-induced neutrophil chemoat-tractant，CINC) mRNA 的表达上调，减少肺内PMN 的浸润密切相关。异氟醚对再灌注损伤肺组织NF-κB 活性的抑制可能与其抑制再灌注损伤下OFR 的产生有关，异氟醚究竟通过何种途径或机制影响再灌注损伤肺组织中NF-κB 的活化，尚需进一步探讨。 Liu等[41]在离体兔肺缺血再灌注实验中证实，异氟醚可以降低肺血管阻力，扩张缺血再灌注所致的血管收缩。低血管阻力表明脏器血流较好，这对缺血器官至关重要，可以改善脏器氧合。Khimenko等[42]在离体大鼠肺缺血再灌注实验中证实，KATP 通道激活剂可保护和逆转缺血再灌注引起的肺内皮损伤，但这种机制与已知的cAMP 蛋白激酶和腺苷途径无关，推测可能通过激活KATP通道而保护缺血再灌注损伤。已有研究证实氧自由基(OFR) 在急性肺损伤和再植反应发生中的重要性[43]。异氟醚清除氧自由基的机制可能与减轻Ca2+超载有关，即吸入麻醉药可通过电压依赖性慢Ca2+通道而抑制Ca2+内流[44]，也可能与抑制中性粒细胞缺血后聚集有关[45]。 |
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