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肌肉松弛药的相互作用
时间：2010-08-23 17:51:59 来源： 作者：
| 临床使用时有将去极化肌松药和非去极化肌松药或两种非去极化肌松药联合使用，所获得的临床效应不一定都能达到主观上所期待的结果，甚至有时出现与预期效应相反的结果。由于联合使用的药物和方法不尽相同，所产生的效应与机制的解释也不完全相似。 一、去极化肌松药与非去极化肌松药的相互作用 ㈠ 先用去极化肌松药对后用非去极化肌松药效应的影响 1 临床现象 Katz先给患者注射琥珀胆碱lmg/kg，当肌松作用完全消除时，再给予筒箭毒碱0.1mg/kg，发现后者所产生的最大阻滞程度从单独使用时的20.3％增加到65.4%，90%恢复时间从7.5min延长到27.1min；亦可使随后使用的泮库溴铵的阻滞程度从单独使用时的44%增加到77%。Krieg等发现，给患者注射维库溴铵36μg/kg后，最大颤搐抑制为71.9%±6.5%，恢复指数为8.1±0.2min。如先给予琥珀胆碱lmg/kg，当肌松作用完全消除时再给相同剂量的维库溴铵，最大颤搐抑制达到91.3%±2.4%，恢复指数为10.4±1.0min。维库溴铵ED50和ED95的强化系数分别为1.66和1.73，显示琥珀胆碱能增强和延长维库溴铵的时效。Robertson给患者先用琥珀胆碱1mg/kg，当TOF的T1恢复到基础值的90%时，给予罗库溴铵0.6mg/kg，起效时间从单独使用罗库溴铵时的74s缩短到56s，而TOFr恢复到0.7的时间从47min延长到58min。各项研究结果表明，琥珀胆碱可不同程度地增强和延长筒箭毒碱、泮库溴铵、维库溴铵、阿屈库铵、米库氯铵、罗库溴铵的肌松效应，但对随后使用的杜什溴铵、哌库溴铵和阿库氯铵的时效无明显影响。 2 影响机制 琥珀胆碱对随后使用的非去极化肌松药产生增效作用获得多数学者共识，产生机制意见不一。有作者认为，一次剂量的琥珀胆碱可使一些运动终板受体处于脱敏感状态，因而非去极化肌松药在这些运动终板中具有比平常更强的作用。另有作者认为，注射琥珀胆碱后非去极化肌松药的降解速度减慢因而作用增强。还有一种解释是，通过肌松监测获知琥珀胆碱的作用已完全消除时，多数终板受体或仍被琥珀胆碱占领，或刚脱离琥珀胆碱，但尚未恢复常态，从而导致对非去极化肌松药的亲和力增加。 各位学者研究结果的差异与观察对象选择、麻醉方法及肌松监测方法不同有关，与非去极化肌松药的剂量选择及给药时机也有密切关系。当非去极化肌松药剂量小于1倍ED95并在琥珀胆碱作用完全消除后给予，表现为作用增强。如非去极化肌松药的剂量超过1倍ED95，琥珀胆碱的增效作用可能减少或不显著。若在琥珀胆碱肌松作用部分消除时（例如TOF的T1恢复到基础值的10%或20%）给予非去极化肌松药，作用并不增强，相反有可能减弱。 ㈡ 先用非去极化肌松药对后用去极化肌松药效应的影响 1 为减弱或消除去极化肌松药的肌颤搐而先用非去极化肌松药 ⑴ 临床现象：麻醉诱导后行气管内插管时，在给予琥珀胆碱之前先预注小剂量非去极化肌松药可以减少或消除肌肉束颤的程度。Cullen研究发现，用筒箭毒碱3mg、加拉碘铵20mg或泮库溴铵lmg行预处理，3min后给予琥珀胆碱1mg/kg，琥珀胆碱起效时间从单独使用时的63±4.3s分别延长到122±11s、115±12s和102±8s，诱发颤搐反应恢复时间从单独使用时的419±26s分别缩短到358±37s、384±42s和391±20s。Szalados认为用筒箭毒碱0.05mg/kg预处理后3 min时，琥珀胆碱的ED95从未预处理时的0.63±0.09 mg/kg增加到1.28±0.15 mg/kg。因此麻醉诱导时用非去极化肌松药行预处理，其后所给予去极化肌松药的剂量应比单独使用时增加一倍，才能获得去极化肌松药应有的时效。多数学者认为小剂量非去极化肌松药预处理后，使继续给予的去极化肌松药的起效时间延长，阻滞程度降低，肌松作用消除时间缩短。 ⑵ 影响机制：小剂量非去极化肌松药占据部分神经肌肉接头受体，使肌膜对钾、钠离子的通透性降低，去极化肌松药产生的去极化作用强度达不到引起动作电位的阈值，肌松效应因而减弱。亦有人认为，去极化肌松药的部分肌松效应来自接头前机制，即调节乙酰胆碱释放，非去极化肌松药同时通过接头前和接头后两种机制减弱了去极化肌松药的效应。Nicholas研究证实，维库溴铵10μg/kg预处理不产生颤搐抑制，但均引起程度不同的TOFr衰减，提示存在接头前乙酰胆碱受体阻滞。衰减越明显，对十烃溴铵的拮抗作用也越明显。 2 非去极化肌松药作用减弱时，为延长肌松效果而给予去极化肌松药 ⑴ 临床现象：在腹腔内手术即将结束，非去极化肌松药的肌松效应已大部分消除时，腹肌张力增加，难以关闭腹腔，试图用作用时间短的肌松药提供腹肌松弛条件，便于关腹，同时不致引起术毕肌张力恢复延迟。此时给予去极化肌松药所呈现的效应受下列因素影响：给去极化肌松药时非去极化肌松药的残余量和肌松效应消除程度，以及去极化肌松药的用量。Buzello认为琥珀胆碱0.5mg/kg对不同恢复程度的泮库溴铵均产生双相反应，即先拮抗再加深泮库溴铵的阻滞。但随着泮库溴铵肌松作用消除程度增加，拮抗效应逐渐减弱，表现为加深泮库溴铵阻滞的作用。Scott先给患者使用阿屈库铵0.4mg/kg，当TOF的T1恢复至基础值的50%时，给予不同剂量的琥珀阻碱，发现小剂量琥珀胆碱（0.25~1.5mg/kg）拮抗阿屈库铵的阻滞作用，较大剂量时（2～3mg/kg）则加深阿屈库铵的阻滞程度。Feldman发现，静注1.5倍ED90的维库溴铵后，当T1恢复至基础值的20%~30%时静注十烃溴铵0.1mg/kg，十烃溴铵拮抗维库溴铵的阻滞作用，表现为加快维库溴铵的T1和TOFr的恢复速度。然而大量临床经验表明，先用非去极化肌松药维持术中肌松，术毕前使用琥珀胆碱并不至于产生严重问题，但此种方法有可能引起明显的琥珀胆碱Ⅱ相阻滞，故应在监测下谨慎使用。 ⑵ 影响机制：非去极化肌松药主要通过竞争性机制阻断神经肌肉接头后的乙酰胆碱受体而产生神经肌肉阻滞，这种阻滞在受体激动药浓度增加时可以被逆转（如抗胆碱酯酶药）。去极化肌松药亦可作为激动药作用于接头后乙酰胆碱受体，导致离子通道开放和终板膜去极化，随之产生肌纤维收缩，逆转非去极化肌松药的阻滞。但当去极化肌松药剂量增大时，去极化状态将被维持，使肌膜乙酰胆碱受体变成不能激动型。因此小剂量去极化肌松药呈现对非去极化肌松药的拮抗效应，一旦剂量增大，随着去极化作用的维持，产生神经肌肉阻滞效应。 ㈢ 去极化肌松药与非去极化肌松药合用时药效的相互影响 Kim研究发现，单独使用琥珀胆碱、阿屈库铵或米库氯铵的ED50分别为198.8μg/kg、202.1μg/kg和48.6μg/kg；琥珀胆碱与阿屈库铵合用达到ED50效应时，两药剂量均减少41%（117.3μg/kg和119.2μg/kg）；琥珀胆碱与米库氯铵合用达到ED50效应时，两药剂量均减少38%（123.3μg/kg和30.2μg/kg），提示去极化肌松药与非去极化肌松药合用达到相同肌松效应时，用药剂量明显减少。但等辐射分析认为琥珀胆碱与阿曲库铵或米库氯铵合用时均有拮抗效应。 二、非去极化肌松药的相互作用 ㈠ 两种非去极化肌松药先后使用时的相互作用 1 为调整某种肌松药的作用时间而换用另一种肌松药 Kim将成年病人分成七组，诱导时分别给予2倍ED95插管剂量的维库溴铵、米库氯铵或罗库溴铵，当TOF的T1恢复到基础值的25%时，分别给予1/4插管剂量的维库溴铵或罗库溴铵、或1/5插管剂量的米库氯铵。结果显示维持期给予肌松药的临床作用间期受插管时选用肌松药种类的影响。插管时使用作用时间中等的肌松药（维库溴铵和罗库溴铵），麻醉维持期如给予作用时间短的肌松药（米库氯铵），后者临床作用间期将明显延长；而插管时使用作用时间短的肌松药（米库氯铵），麻醉维持期如给予作用时间中等的肌松药（维库溴铵和罗库溴铵），后者临床作用间期将明显缩短。Breslin比较甾类（罗库溴铵）和苄异喹啉类（顺阿曲库铵）两种不同化学结构非去极化肌松药的相互影响。给予肌松药插管剂量后，待TOF的T1恢复到基础值的25%时给予维持期肌松药。尽管两种药均属于作用时间中等的肌松药，但两种药物先后使用时，后者的临床作用时间（1组）比两种药物单独先后使用的临床作用时间（2组和3组）明显延长，提示两种药物之间存在协同作用。Middleton给病人先用筒箭毒碱，使TOF的T1抑制程度超过90%，待T1恢复到基础值10%时，将病人分成4组，分别每次追加阿屈库铵1.1mg或2.0mg，或维库溴铵0.25mg或0.5mg，使T1最大抑制程度保持在90%。结果发现第一次追加药物后四组作用持续时间均较长，维库溴铵的阻滞程度比等效阿屈库铵更深，阿屈库铵组至第3次追加药物后作用时间趋于稳定，而维库溴铵组至第6次追加药物时作用时间才稳定。提示不同非去极化肌松药先后使用时的协同作用强度并不完全相同。Rautoma的观察结果显示，术中曾用过阿屈库铵或维库溴铵的患者，手术结束前改用米库氯铵并不能获得肌肉松弛时间短的效应，追加药物的作用时程仍接近先前所用的肌松药。 2 诱导时采用预置量法给予非去极化肌松药 预置量法（Priming Principle）是在静脉注射插管剂量肌松药之前几分钟预先给予小剂量非去极化肌松药，可以使肌松作用的起效时间比一次注射插管剂量肌松药快。Abdulatif用罗库溴铵0.1 mg/kg做为预置量，预置间期1min，再给予插管剂量的阿屈库铵0.42mg/kg。阿屈库铵作用起效时间缩短到67±17s，起效时间和插管状态明显优于诱导期单独使用琥珀胆碱或罗库溴铵的病人。Brandom发现给予泮库溴铵15μg/kg 3min后再给予米库氯铵170～200μg/kg，可使起效时间明显缩短，而作用时间明显延长。Abdulla认为同一种非去极化肌松药无论单次或分两次给药，给予插管剂量后lmin的插管条件均不如两种药合用；并且两药合用组插管时眼内压均不超过基础值，心率和血压变化不明显，提示两种肌松药联合使用的方法用于眼外伤或饱胃病人有明显优势。 3 影响机制 两种肌松药先后使用时，后用肌松药的作用时效受先用肌松药特征的影响，其原因与乙酰胆碱受体安全限有关。当肌松药分子占据70%~75%的乙酰胆碱受体时，诱发颤搐反应开始发生衰减，当95%的受体被肌松药分子占据时，TOF刺激时T1最大抑制程度可达到100%。当T1恢复到基础值的25%时，临床肌松效果已经很差，但至少还有近80%的乙酰胆碱受体被肌松药分子占据着，此时给予另一种肌松药仅占领剩余不足20%的乙酰胆碱受体。因此临床肌松效应仍表现为先给肌松药的特征。随着药物追加次数的增加，先给予的肌松药分子逐渐从生物相中排除，通过6个消除半衰期后，追加的肌松药才表现自己的时效特征。而预置量法缩短插管剂量肌松药作用起效时间的原理在于预置剂量在插管剂量之前先占据一定数量的受体，使插管剂量的肌松药所要占据的受体数目减少，从而缩短起效时间。 ㈡ 两种非去极化肌松药合用 1 临床现象 Naguib比较罗库溴铵或米库氯铵单独使用和不同剂量合用时的起效时间、临床作用时间及恢复指数，结果显示第4组和第5组起效时间比第1组快得多，但第5组临床作用时间明显延长。罗库溴铵与米库氯铵合用时肌松效应呈协同作用。Fletcher认为罗库溴铵和米库氯铵以相同比例的ED95合用时协同作用最强。Naguib对阿屈库铵和米库氯铵的观测结果显示，单独使用时ED50分别为50.5μg/kg和20.8μg/kg，两药合用达到单独应用时相同效应时，阿屈库铵剂量为23.8μg/kg，米库氯铵剂量为9.8μg/kg，均比单独应用时减少53%。阿屈库铵与米库氯铵合用时亦呈协同作用。Meretoja观察患儿按10:1、4:1和1.6:1的比例合用阿屈库铵和维库溴铵的效应，认为三种组合形式均呈协同作用，以4:1混合时协同作用最强，达到ED95效应时，剂量分别为96±6μg/kg和24±1μg/kg，仅为单独用量时的58%，提示采用等效剂量合用能获得最佳协同效果。 非去极化肌松药根据化学结构可分为苄异喹啉类化合物和甾类化合物。多数学者认为化学结构不同的肌松药合用时，其效应呈协同作用；而结构相近者合用时表现效应相加。Kim比较不同化学结构非去极化肌松药合用时的效应，认为苄异喹啉类肌松药顺阿屈库铵与甾类肌松药维库溴铵或罗库溴铵合用时，产生程度不同的协同效应，而与化学结构相似的肌松药阿屈库铵合用时，产生相加作用。但顺阿屈库铵与米库氯铵虽均属于苄异喹啉类肌松药，两药合用时却产生明显协同作用。至今尚未发现非去极化肌松药间呈拮抗作用的报道。 2 影响机制 非去极化肌松药合用时产生效应增强的机制：①神经肌肉接头存在多个药物结合位点，包括突触前和突触后受体以及离子通道。由于每种肌松药对不同位点的亲合力不一定相同，由此产生肌松效应的协同作用；②不同肌松药之间药代动力学的相互影响；③突触后乙酰胆碱受体的不对称性，影响不同肌松药对2个α亚基的亲合力；④一种肌松药分子与受体的α亚基结合后，减少另一种肌松药分子与同一受体另一个α亚基结合的机会。 成人的烟酸-乙酰胆碱受体由五个亚单位构成，包括两个α亚基和β、ε、δ亚基各一个，彼此相邻包绕呈玫瑰花环形，中间形成离子通道。去极化过程时，细胞膜内外的离子经该通道转运。乙酰胆碱激动剂和拮抗剂在受体上的结合位点是两个α亚基。乙酰胆碱必须与两个α亚基结合离子通道才开放，但拮抗剂仅需与一个α亚基结合即可使离子通道关闭。两个α亚基的氨基酸序列虽相同，但与它们相邻亚基的氨基酸序列不同，因此彼此之间的表面电荷、硬酯阻扰性以及结合亲和力都不完全相同。由于只需一个α亚基被肌松药分子结合即可发生离子通道阻滞，因此增加同一种肌松药的用量并不能使肌松效应线性增加。如果同时应用两种肌松药，由于第1种肌松药分子与第1个α亚基结合后，该部位侧链的硬酯干扰使第2种肌松药分子不能与其结合，因硬酯干扰同一通道的两个α亚基，使第2个α亚基亦不能与第2种肌松药分子结合。因此所有离子通道都只能被第1种或第2种肌松药分子阻滞，而不会有某个离子通道的两个α亚基同时与两种肌松药分子结合。所以阻滞所有离子通道所需两种肌松药的剂量均明显减少，甚至总药量亦减少，但引起的肌松作用强度却不变甚至增强，即表现为协同效应。 三、小 结 1采用小剂量非去极化肌松药预处理的方法能够有效预防琥珀胆碱引起的术后肌痛。如按常规剂量给予琥珀胆碱（1.0~1.5mg/kg），由于起效时间延长一倍，对于饱胃而需要快速插管的病人可能有致命的危险。给予琥珀胆碱2.0mg/kg可避免起效时间延长。 2尽管有作者认为当非去极化肌松药的作用部分消除时给予去极化肌松药，发生脱敏感阻滞的几率不高，但多数作者仍建议应采用调整非去极化肌松药追加用量和时间或加深麻醉的方法来增加肌松程度，而不主张使用去极化肌松药。 3两种非去极化肌松药等效剂量合用，能有效缩短作用起效时间，有利于加快诱导和气管内插管过程，降低发生误吸的机会。同时能明显减少每种药物的有效用量，降低不良反应的发生率，稳定心血管系统，有利于罹患心血管疾病患者的麻醉。 4近年来交付临床使用的新型肌松药较多，有关肌松药联合使用对肌松效应影响的机制尚在进一步研讨过程中。因此，在未掌握两种肌松药联合使用对肌松效应及机体可能发生的影响之前，宜慎重对待。有学者建议不应将肌松药随意联合使用，避免产生难以预料的相互作用而造成严重后果。 |
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