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先心病合并肺动脉高压研究新进展
| 先天性心脏病合并肺动脉高压（PAP）的病因从根本上讲，是由于先天存在的心内缺损，所以治疗原发病，尽早手术修补缺损是彻底纠正PAP的重要手段。但是PAP可发生于先天性心脏病演变过程的各个阶段，并且肺血管病变的程度是临床过程和外科治疗可行性的重要决定因素，晚期严重的肺血管病变是不可逆的，外科手术的矫正效果较差或根本无法施行手术，即使施行手术，术后也会因肺血管阻力的增加导致肺高压危象而死亡。近年来随着分子生物学的飞速发展，对此类疾患的发生机理有了进一步的认识，相应地也为临床减缓或改善高肺血流所致肺血管结构重建和PAP提供了一定的参考。 一 先心病导致PAP的机理 PAP是指静息肺动脉平均压>25mmHg，或运动>30mmHg。 PAP的发生率虽与心脏结构异常的种类有关，但均与肺血流增加导致的一系列肺血管的病变有关。胎儿时期肺血管疾病不易发现，一般在出生后有症状时方引起注意，也有一些儿童可能具有遗传倾向性，发展为PH较快。 1. 内皮细胞功能失调：由先心病导致的肺血流的长期增加将导致肺血管内皮细胞功能紊乱，最初是肺循环血流与体循环血流比值(Qp/Qs)增加，持续一段时间后，肺血管平滑肌细胞增生，肺血管阻力增加。随着肺血流增加，由内皮细胞产生的血管舒张物质如NO、前列环素等减少，而血管收缩物质如血栓素和内皮素将增加，同时肺血管对血管舒张刺激如增加吸入氧浓度、腺苷、NO、碱血症等的反应降低。 有些先心病患儿，在早期阶段即有内皮细胞的破坏、中层平滑肌细胞的变性增生和细胞表型位置的改变，此类细胞的大小和形态逐渐发生改变，通常是可逆的，此时患儿若行手术，可有较好的预后。但随着年龄的增加，血栓素与前列腺素的比值升高，造成肺血管的收缩和血小板的过度释放，内皮源性血管舒张功能随后遭到破坏，最后血管阻力增加和结构破坏，使肺血管的改变成为不可逆。 2 细胞钾通道： 研究证实，在PAP患者中，肺动脉平滑肌细胞存在钾通道功能障碍。钾通道在对由氧张力增加、NO、碱血症导致的肺血管舒张起到了重要的作用。有学者采用动物实验，定量RT-PCR测定肺组织钙敏感性电压门控性K通道（KCa通道）和pH-敏感性 K通道 (TASK) mRNA 的表达，结果证实，在肺血流增加的动物，KCa通道mRNA表达增加。而由碱血症导致的肺血管舒张与NO释放、前列环素的产生、和KCa通道激活均有关。 研究显示，食欲抑制药物右芬氟拉明（Dexfenfluramine）通过抑制肺血管平滑肌细胞电压依赖的钾通道介导离体灌注鼠肺血管收缩，并抑制血小板生成干细胞钾通道，促进血小板释放血清素，诱发肺动脉高压。并且在人类肺动脉平滑肌细胞存在增生的患者，钾通道的功能是下调的。因此能促进ATP敏感性钾通道开放的制剂对此类患者具有重要的治疗作用。 3. 凝血功能障碍：有些先心病患儿血浆纤维蛋白肽A水平升高，肺血管内为促凝环境，可以形成广泛非阻塞性中心肺动脉血栓。前瞻性和回顾性研究证实，长期应用华法令抗凝治疗可以改善预后。这种凝血功能障碍也与肺血管内皮损伤、血小板激活和血管活性物质释放有关。研究证实，在肺动脉平滑肌细胞上存在5-HT受体的过表达，同时有局部纤溶的破坏， 5-HT可导致血管收缩和血小板的增加，还可导致血小板储藏功能破坏。临床观察证实抗凝可增加成人患者的生存率，抗凝目前也用于儿童患者的治疗中。 4. 遗传因素：有些先心病病人，有易发展为PAP的遗传倾向，具有家族性，为常染色体显性遗传，具不完全外显率，基因携带者女性的发病率为男性的2倍，且女性发病年龄较小，连续几代发病。它可由先天或后天缺氧性肺疾患和先天性心脏疾病触发。早期的病变是NO合成途径障碍、或NO合成物质L-精氨基酸缺乏。动物研究显示，出生时NO合成酶（NOS）活性降低或内皮源性血管舒张因子相对较低，易发展为PAP。不同的血管舒张途径如NO、前列腺素（PG）等形成的速率和对外界的易感性不同，如内皮素-A（ET-A）受体增加和内皮源性血管舒张剂ET-B受体降低均可促进PAP的形成。 内皮素为强有力的血管收缩剂，对于有遗传倾向的PAP病人中，循环血中内皮素是升高的，并且内皮素转换酶的基因表达也相应增加，而前列环素和NO是降低的，它们具有血管舒张作用和抗细胞增生的作用。 有遗传倾向的PAP患者，后代发病年龄一代比一代早，为遗传早现现象，家系传递的特征是以三核苷酸重复扩增为分子机制的典型疾病形式。通过在人类基因组广泛设立微卫星标记，采用LOD计分法其基因位点精确定位于为2q31-32，并且种系的突变发生于骨形成蛋白受体-2（BMPR2）。BMPR2是转移生长因子ß (TGF-ß)家族的最大成员，由国际原发性肺动脉高压协作组发现。因此破坏BMPR2的信号转导，遏制肺血管细胞的异常增生，可能会减少PAP的发生。TGF-ß家族其它成员I类受体、激活受体氧激酶（ALK1）也与PAP的形成有关。 5. 免疫系统功能失调： 具有家族性的先心病合并PAP的患者，自身免疫功能紊乱也是原因之一。有硬皮病的患者，无论最初的刺激原是什么，最终导致肺血管壁内皮细胞和平滑肌细胞和成纤维细胞的异常增生，后证实与调整血管重建的BMPR2受体突变有关。有关免疫功能紊乱与肺高压的关系有待于进一步研究。 二 先心病合并PAP的诊断 1. 临床特征 先心病合并PAP症状的变化与先心病的种类患者年龄密切相关。婴儿和儿童表现为无力、易疲劳、活动后呼吸困难，有时有胸痛，严重时有晕厥发生，可发生在任何年龄。 2.运动试验和心导管检查：据年龄和体力行走6分钟，评估功能损害的程度。在PAP患者，运动能力与右房压力、肺动脉压力和CI有关，若<预计值的10%，则心导管检查的危险性增加。在心导管术中,常用的方法是纯氧吸入试验观察肺血管反应性，判断器质性肺高压的存在与否和程度轻重，并进行血气分析，测定动静脉氧分压和氧消耗，以计算CO和肺血管阻力,以确定手术指征和手术时机。一般认为，肺动脉阻力＞80kPa.S/L提示肺血管病变不可逆，当肺动脉阻力为64-80 kPa.S/L，吸入纯氧后肺动脉阻力可以降至48 kPa.S/L以下者，肺血管病变很可能是可逆的；或在心输出量(CO)增加或不变的情况下，肺动脉压下降20%为阳性。NO吸入或静脉给予前列环素或腺苷也成为新的检验方法，对前列环素的有急性反应者，5年生存率较无反应者明显增加。 3.肺活检 在CHD的左—右分流的修补术中由于肺血管阻塞性（PVO） 病变导致的肺血管阻力增高是手术的一大障碍，对肺组织结构异常的分析可预测心脏结构异常的类型、及血流动力学的异常，所以在施行手术之前，行肺血管组织学变化的评估有一定的临床意义,尤其复杂的先心病患者，可考虑行肺活检，它可对有病理改变的肺血管数量和发育状况的进行评估，再将活检的发现与临床以及血流动力学方面的改变结合起来，可对患者的综合情况进行更为客观的评价。以前Heath and Edwards 分级对较小儿童的先心病，当患儿有严重的肺血管中层增厚（I级）时，临床大夫往往低估手术的风险，而细胞内膜增生活跃（II）可提示肺高压危象和肺阻力的增高。一些学者对患有先心病的病人进行了血流动力学变化与肺动脉的组织学改变的相关性进行了研究，采用肺动脉中层厚度（MWT）和肺动脉浓度（PAC，肺泡/肺动脉比率）对患者肺血管病变程度进行评估。在手术完毕后取1cm3右肺左上叶前段的肺组织，结果证明，MWT的增加与平均PA和肺血管阻力（PVR）有很好的相关性，尤其与PVR和年龄在2岁以上的患者；PAC下降的速度在心脏分流量大的患者中较高PVR的患者更明显，PAC的变化与年龄相关，MWT则否。而Heath and Edwards 分级只与MWT有关,与PAC降低与否无关。 出生18个月的婴儿肺动脉发育的速度是最快的，大于肺泡的发育，因此出生2个月时PAC为24：1，2岁时为12：1， 成人为6：1。此外婴儿时期肺泡内动脉是非肌性动脉，随着年龄的增长，逐渐被肌性动脉取代。在先心病的患者，非肌性动脉的发育受到破坏，出现肌性化，中层肌肉的厚度增加，相应地PAC也下降。肺动脉严重的肌性化是不成熟肺对肺血流增加的特征性反应，尤其VSD患者，有严重的肺动脉中层肌肉增厚。但需要注意的是，到目前为止，还没有肺血管组织学病变可逆与否的金标准。 三 PAP的病理特征 五 先心并合并PAP的治疗 • 呼吁医务人员对PAP尽可能早发现、早诊断和确立病因； • 对患儿尽量采用无创的诊疗手段进行疾病严重性、治疗效果及预后等方面的评估； • 根据疾病不同阶段的特点选择药物或联合应用药物或进行手术； • 充分明确内皮素受体拮抗剂的治疗效果，评估此类药物是否能替代静脉前列环素或其它类似药物，或是否能联合应用； • 开发新的稳定的前列环素替代物，并且半衰期较长，适合口服或吸入， 也要重视对磷酸二酯酶V 抑制剂的开发和利用； • 重视新的治疗方法如弹性蛋白酶抑制剂、基因疗法，针对BMPR2基因突变的因素，对其信号转导途径的关键位点进行干预治疗； • 刺激肺血管向正常化发展，尤其在肺脏尚未完全发挥其生长潜能的婴幼儿和青少年患者。 |
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