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腹主动脉瘤外科重建术与全身炎症反应综合征
时间：2010-08-23 17:52:09 来源： 作者：
| 一、全身炎症反应综合征 临床上凡具备下列四项临床表现中的两项以上（包括两项）即可诊断全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次／min；③呼吸频率＞20次／min或PaCO2＜32mmHg；④白细胞计数＞12.0×109／L，或＜4.0×109／L，其中未成熟中性粒细胞＞10%。SIRS存在两种不同性质的病因：感染因素和非感染因素，明确了由创伤、烧伤、缺血-再灌注等非感染因素会经由SIRS这一共同通路来走向原来认为只有感染（infection）因素才会导致的全身感染（sepsis）、严重感染（severe sepsis）以及感染性休克（septic shock），最终发生多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrom， MODS）和多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。 二、 腹主动脉瘤外科重建术的流行病学、发病机制以及手术风险 由于人口的老龄化、吸烟人口数量的增加、各国已经实施的筛选计划以及各种诊断手段的改进，过去二十年中AAA（abdominal aortic aneurism）的发病率已经增加。在英国每年大约8000例患者因为动脉瘤破裂而死亡，在美国这个数字大约是15 000例[1]。发病率男性估计在1.3%～8.9%之间，女性则在1.0%～2.2%之间[3]，由于女性吸烟者的数量正在不断增加[5]，所以将来这种性别差异可能会有所改变。 导致动脉瘤性扩张的原因有许多，如创伤、急性感染（布鲁氏菌病，沙门氏菌感染）、慢性感染（结核杆菌）、炎性疾病（白赛氏病和高安病）以及结缔组织疾病（马方综合征，IV型 Ehlers-Danlos综合征）以及吸烟、高血压、慢性阻塞性肺疾病、高脂血症以及家族动脉瘤疾病史[8、9] ，但极少有AAA是由于某单一特殊原因所导致，因此多数AAA被称为非特异性动脉瘤[7]。传统上AAA被认为是动脉粥样硬化的后果，但近年来临床和基础研究都显示，不是所有粥样硬化患者都将发展成为AAA，动脉瘤产生的发病机制只在部分程度上与导致动脉粥样硬化闭赛性疾病的病因（而非结果）有关[2]。Defawe研究显示，AAA患者体内两种生理性蛋白酶抑制剂（TIMP-2和PAI-1）低于动脉粥样硬化闭塞性疾病患者，提示在从起初的动脉粥样硬化斑块发展成AAA还是动脉粥样硬化闭塞性疾病这一不同进展途径中，蛋白酶抑制剂可能发挥了重要作用[4]。 择期动脉瘤修复术死亡多数发生在被称为高危患者的手术后，手术风险增加的因素包括肾衰、慢性阻塞性肺疾病，以及冠状动脉疾病的高发生率（40%～60%）。Prance及其合作者[6、10]提出下面5个预测破裂AAA死亡的危险因素：①年龄在76岁以上；②肌酐在190μmol/L；③血红蛋白低于9g/L；④ECG有缺血证据。在他们的早期研究中，当患者有3个或更多危险因素时死亡率为100%；而如果仅有2个危险因素，死亡率为28%；如果仅有1个危险因素，死亡率则降低到18%。 三、腹主动脉瘤外科重建术中的炎症反应 外科创伤所导致的多元性围手术期反应包括激活补体、凝血、纤溶以及激肽释放级联，激活白细胞导致脱颗粒及释放蛋白酶，产生氧自由基，以及合成多种细胞因子。 在修复受损组织和阻止继发的微生物入侵过程中，白细胞发挥着极其关键的作用。一旦创伤发生，白细胞可以迅速向失活的组织迁移和聚集。白细胞聚集涉及一系列的事件，其调节因子包括在白细胞和内皮细胞表面的CD11b/CD18 和ICAM-1整合素[13]。受外科创伤激活的机体将释放细胞因子，并出现白细胞跨内皮细胞向受损组织的移动。细胞因子促进包括免疫和炎症细胞在内的细胞间信号传递，这也被认为是调节炎症反应强度及其持续时间的生物学基础[10]。 四、炎症反应中的细胞和组织介质 有关AAA重建术围手术期组织和细胞来源的炎症介质变化已有大量研究，其中对细胞因子的关注最为集中。细胞因子是一个糖蛋白的家族，作为细胞间的化学信使，在细胞生长和分化、组织修复和重塑以及免疫效应调节中发挥重要作用。通常情况下，细胞因子以自分泌或旁分泌的形式发挥生理效应。但如果细胞因子产物过量就会产生内分泌或全身效应，从而导致SIRS发生。除了炎症效应，许多细胞因子还发挥抗炎效应[5]。全身感染和SIRS期间，细胞因子依序贯（或级联）形式产生，某一特定细胞因子会在这个级联的初期或后期出现。早期出现的细胞因子包括TNF和IL-1，随后出现的是IL-6和IL-8[14]。细胞因子并不储存在细胞内，而是在受到炎症刺激后新近合成。AAA重建术已被证实存在致炎和抗炎细胞因子的共同增加。研究最多的细胞因子是IL-1、IL-6、TNF（以上为致炎因子）以及IL-8（趋化性致炎效应）和IL-10（抗炎效应）。AAA重建术期间血浆IL-6将增加，并且可在术后一段时间内维持在较高水平。 五、AAA外科重建术炎症反应的起源 关于AAA重建术患者普遍存在的炎症反应起源和可能原因已有许多推测，这也导致了针对手术部位和疾病发病过程作为炎症反应可能来源的研究。与其他大手术病人相比，动脉瘤病人和破裂AAA病人似乎对SIRS和MOF尤为敏感。AAA手术最大的不同在于其需要钳闭主动脉，导致远端所有组织遭受缺血-再灌注打击，最受关注的是下肢和肠系膜下动脉（IMA）支配的胃肠道这两个部位对缺血-再灌注打击的反应。 （一）下肢缺血-再灌注在AAA重建术炎症反应中的作用 对缺血和再灌注损伤的人体研究显示存在有细胞损伤，主要是内皮和白细胞的激活。在一组接受AAA重建术的小样本研究中，Formigli et al[15]取股四头肌进行活检，与主动脉阻断前相比，缺血和再灌注均会导致肌肉中性粒细胞浸润，电子显微镜还显示有肌纤维超微结构的改变。在同一研究中，隐静脉血标本显示有中性粒细胞数量和补体成分C3 、C5的增加（被认为代表补体消耗），两者分别代表免疫和补体系统的激活。但上肢静脉血标本的结果与隐静脉血标本并不相同。该小组的另一组AAA病例研究[16]观察了缺血-再灌注损伤中血管内皮的作用。利用免疫组化技术显示，与同一患者缺血前所取得的标本相对照，缺血期间有E-选择素（内皮激活的标志）表达上调。当然，一个长时间的手术本来就有可能导致E-选择素在下肢表达，而并不一定肯定是缺血的结果。 在Rowlands et al一项开腹和腔内血管手术治疗AAA的对比研究中，通过检测全身和股静脉血细胞因子水平作发现，开腹手术患者再灌注期间股静脉血中致炎细胞因子（IL-6, IL-8）有显著增加；股静脉和全身静脉血的细胞因子差异同样存在，股静脉血中明显高于全身静脉血。由此推测下肢通过产生细胞因子在全身炎症反应中发挥了重要作用。并非所有研究都有一致的结论。在Holmberg et al的一项11例开腹AAA手术患者的研究中，未发现术中全身和股静脉血标本中存在IL-6 或IL-10水平的差异，作者因此推测主动脉钳闭远端并无局部细胞因子反应。如果情况果真如此，也可推测在缺血-再灌注期间股静脉血标本中的细胞因子数量极低，当然这一研究的结果也可能由于样本量较小所导致。 （二）胃肠道在AAA重建术炎症反应中的作用 有许多可能的理由推测AAA重建术总体的炎症反应来自于胃肠道，这包括创伤（由于肠道操作，肠低温，系膜牵拉）、缺血（继发于上述病变所致的血流改变，钳闭主动脉）以及内毒素移位。 1、缺血和再灌注 AAA重建术中缺血和再灌注的发生可以有许多理由，比如可以为直接结扎血管（例如肠系膜下动脉），或者由于系膜牵拉、小肠低温，还有可能是胃肠道内的血管内皮释放血管活性介质。直接结扎肠系膜下动脉作为结肠缺血的原因仍然具有争议。一般认为肠系膜下动脉闭塞（由于粥样硬化改变或瘤囊血栓所导致）对结肠灌注并无影响。如果肠系膜下动脉的后方出血丰富，提示其与周边动脉或髂内血管的的侧支循环非常丰富，这时肠系膜下动脉结扎应该没有什么大的影响。争议在于当肠系膜下动脉的残端反流压较低时应该如何处理。大多数的证据认为，肠系膜下动脉结扎与结肠缺血无关[20]，而且在任何情况下，有关结肠轻微缺血和临床结局的关系并不清楚。 2、肠道操作 在经腹膜AAA重建术期间，由于肠道操作所导致的系膜牵拉和低温会加重激发于血管活性胺释放和小血管结构扭曲所导致的肠缺血，肠管的特殊部分可能遭受更大程度的缺血，原因在于主动脉钳闭（影响依赖肠系膜下动脉的结肠、盆腔粘膜），但后者在其中作用大小的有待于进一步确定。 3、内毒素（ET） 内毒素在AAA重建术后SIRS发病机制中的作用已经被反复提及。内毒素甚至在主动脉钳闭前就已在血和淋巴中被发现，提示剖腹本身可以作为内毒素移位的单一原因；缺血、创伤和肠管降温粘膜等造成的粘膜屏障受损都是造成这一现象得可能解释。同样有研究显示大鼠内毒素血症继发于下肢缺血-再灌注损伤[18]、开腹术期间内毒素通过空气中的某些因素进入体内。内毒素血症的效应包括白细胞激活、细胞因子释放、补体激活、粘膜通透性增加以及凝血级联激活。所有这些ET介导的效应将进一步促进炎症反应。 六、AAA外科重建术围手术期全身炎症反应综合征的治疗对策 有针对性地阻断致炎介质如TNFа、IL-1、PAF、缓激肽和前列腺素等[21、22]、对促肾上腺皮质激素刺激试验不敏感的全身感染患者应用替代剂量（replacement dose）的皮质激素、或将活性蛋白C应用于合并器官功能不全的全身感染休克或严重全身感染患者 ，但尚无一项研究显示能够该善临床结局。 减少缺血再灌注损伤以及其继发的炎症反应可减少AAA重建术的并发症和死亡率，可能的治疗措施可以通过炎症反应来源的不同部位来考虑，或者通过不同时机来处理（如手术前、手术中或手术后）或是缺血预处理。该方法迄今已在心脏缺血再灌注损伤、器官移植以及手术游离皮瓣移植等过程中得到应用。目前的研究集中在肢体挽救和血管手术领域，在啮齿类动物和猪的下肢缺血再灌注模型中已显示了有益的作用[23]。但目前尚无在人类主动脉瘤手术模型的研究。 近年来针对缺血再灌注损伤和此后的炎症反应的全身治疗已得到了相当程度的关注。这些治疗可以总体上分为抗氧化治疗和针对不同炎性介质的治疗，后者包括细胞因子的单克隆抗体、补体成份、中性粒细胞粘附分子(Mac-1) 和血管内皮粘附分子(ICAM-1) 。抗氧化剂治疗在手术操作前给予，目的在于减轻氧自由基所导致的细胞损伤，利用天然的抗氧化剂如超氧化物歧化酶（SOD）和维生素E（a-生育酚），减少中性粒细胞聚集，降低MDA产量和肌肉超微结构损伤[17]，并能降低肌肉肌酸激酶的产生[24]。不幸的是这些治疗在实践中均收效甚微。 |
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