一、 肺移植历史与现状
首次肺移植动物实验始于1906年，Carrel进行了猫心脏和一侧肺联合移植，术后猫存活2d。1947年Metras又成功完成了犬肺叶移植术。1950年5月美国纽约州Buffalo大学医学院AndreA.Juvenell等全麻下切除狗的左肺，原位再植成功；同年，法国Metras采用左房袖吻合代替肺静脉吻合进行了动物单肺移植，为现代临床肺移植血液重建奠定了基础，术后动物存活一年以上。1963年美国芝加哥大学Nigro等报告仅靠再植的右肺，实验犬生存可长达2 .5年。同年美国Mississippi大学的Dr. James hardy等实施了第一例人肺移植，术后病人存活18天，死于肾功能衰竭。1968年比利时Deron完成一例人右肺移植，术后8月出院，10月死于慢性排斥和感染。1982年Peitz 等成功进行第一例心肺联合移植术。我国辛育龄教授于70年代末完成了2例人肺移植。至80年代初，全世界共行肺移植40余例，效果均不理想，失败原因：支气管吻合口并发症、感染、排斥、肺气肿。1983年Cooper教授领导的多伦多移植组完成了真正成功的第一例人类单肺移植术，术后生存6.5年；Cooper教授等发现，生存超过二周的肺移植患者，多死于支气管吻合口漏，动物实验证实当时应用的免疫抑制药大剂量激素严重影响了支气管吻合口的愈合。很快CsA（环孢菌素）问世，其具有强大的免疫移植作用而不影响支气管愈合，改善了肺移植病人的预后。1986年多伦多组推出整体双肺移植（en bloc double-lung transplant），1989年华盛顿大学肺移植组推出双侧顺序式单肺移植术。肺移植成为治疗终末期肺病的有效手段。截至2002年12月，全世界161个医疗中心共完成肺移植14588例，单肺移植：双肺移植：心肺移植比例约为5：2：3。2003年总体情况与2002年接近，完成931例双肺、772例单肺和74例心肺移植，较2002年双肺移植大量超过单肺移植数量，心肺移植数量继续减少。肺移植后成活率约为：1年80%，3年70%，5年60%，7年30%。
截至2002年底，亚洲肺移植状况：中国大陆完成33例，成活13例（成活>3月）；台湾29例，成活9例；香港4例，成活3例，韩国4例，成活2例。至今，中国大陆完成70例左右，总体成活率低，但各移植组成活率差别明显。
二、 肺移植适应症
肺移植术式包括单肺移植、双肺移植、心肺移植和肺叶移植。凡心功能良好，或移植后心功能可以恢复的各种晚期肺病，只要不合并肺部感染，都可行单肺移植。文献报道单肺移植适应症多达二十多种，包括特发性弥漫性肺纤维化、石棉肺、矽肺、毒气中毒性肺纤维化、COPD、肺气肿、肺大疱、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、先天性支气管肺发育不全、结节病、淋巴管平滑肌瘤病、闭塞性细支气管炎、原发性或继发性肺动脉高压、Eisenmenger综合征、嗜酸性肉牙肿、硬皮病、外源性过敏性肺泡炎、纤维化纵隔炎、成人呼吸窘迫综合症、移植肺功能衰竭等。 双肺移植能最大限度地改善肺功能，避免通气/灌注失衡，如行单肺移植而保留的受体肺和供体肺之间有可能发生明显的通气/灌注不匹配，或保留的肺有感染可能使供体肺交叉感染时，患者又能耐受双肺移植手术负担，同时又能得到合适的供体，应行双肺移植。报道的适应症包括COPD、囊性肺纤维化、囊性支气管扩张、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、弥漫性肺纤维化、嗜酸性肉牙肿、肺泡微石症（alveolar microlithiasis）、双侧大疱性肺气肿、毒气吸入性肺纤维化、组织胞浆菌病、原发性肺动脉高压、Eisenmenger综合症、移植肺功能衰竭及移植肺支气管软化等。晚期肺病并心功能不好时考虑心肺移植。肺叶移植主要为儿童和青少年囊性肺纤维化患者实施，由亲属或自愿者提供活供体肺叶（通常为左或右下叶）进行顺序或双肺移植。
2003年首要的适应症为COPD/a1抗胰蛋白酶缺乏症，占全部单肺移植病例的61.2%，双肺移植的32%，此外特发性肺纤维化占单肺移植的24%，囊性纤维化占双肺移植的32%。
三、 受体选择
肺移植受体选择的标准为：诊断明确的终末期肺疾病患者，伴有明显的呼吸功能不全，虽经内科最佳治疗仍不能有效控制病情进展，并无其他系统性疾病，肝肾功能正常，右心射血分数>25%，无免疫抑制禁忌，经内科、外科和心理等评估，预计生存期限不超过18月。一般单肺移植病人年龄应<65岁，双肺移植应<60岁。当患者有活动性肺部或肺外感染、其他脏器尤其肝肾功能损害、冠心病或左室功能不全、恶病质、酗酒、吸毒、嗜烟未戒及精神病等，视为肺移植禁忌症，如患者有恶性疾病史而无瘤生存期<5年者亦为禁忌，当对侧有明显肺大疱应视为单肺移植禁忌。近年对受体选择指征有所扩大。
四、 供体选择与供肺获取、保存
1，供体选择
供体肺应在确定脑死亡后尽快获得。供体选择标准为：年龄<40岁，无明显心肺疾病史，无肺内感染或全身感染，无严重胸部外伤，供受体ABO血型相同，肺大小匹配（胸廓大小应尽量与受体相近，一般供受体体重及表面积差应小于20Kg或0.5m2，最大胸围差小于10cm）。供体肺与受体胸腔良好匹配是移植成功的关键因素之一，供体肺可略偏小但不宜过小，移植肺太小易出现过度膨胀；供体肺大易致移植后肺扩张不良、气道与肺循环解剖改变和分泌物滞留。对于供体肺大，近年采用移植术中同期肺容积减少术取得满意效果。可能条件下应尽量进行HLA配型，以选择最佳供体减少术后急、慢性排斥反应的发生率。其他条件包括胸部X线检查肺野清晰，肺听诊无干湿罗音，痰、气管分泌物或气管冲洗液涂片培养应无明显致病菌及真菌感染，ABC型肝炎、HIV均阴性，CMV与受体相配（阴性受体最好用阴性供体，术后基本可排除CMV感染的危险）。近年来由于供体肺数量有限，选择指征有了适当扩大，包括年龄<55岁，吸烟史<20年等，以及轻微肺挫伤或渗出、轻度肺水肿等“边缘肺”。
Thabut等分析了供肺特性与肺移植后结局的关系，结果在供肺相关的变量中，仅PaO2/FiO2比值被发现可预见移植术后早期肺功能，Luckraz等亦得出相同结论，认为低供体PaO2/FiO2比值（<350）明显增加移植术后死亡风险（HR 1.43%，95%可信区间1.10-1.85）。Fischer等发现，供体50岁和<50岁，移植后在早期气体交换、机械通气时间、ICU停留时间、短期和长期生存率方面均无差异。
Hartwig等分析了29例接受乙肝核心抗体阳性的供体肺的移植后结局，所有受体在移植前均接受乙肝疫苗注射，术后无一例发现有病毒感染的证据。相反，所有3例接受丙肝抗体阳性的供体肺病人，术后病毒检测均阳性，其中1例死与肝炎进展。
2，供肺获取与保存
供肺获取的过程首先应有麻醉医生控制和管理气道，应充分吸净气道的痰、血、分泌物等，过程中控制呼吸，肺取下前张肺致适当充盈度。取肺前应肝素化，灌洗前应给予PGE1扩张肺血管，灌洗液中宜加入PGE1，供肺获取过程应尽量缩短缺血时间。目前多采用肺动脉灌注4oC改良Euro-Collins液进行肺灌洗，灌注过程注意灌注压并灌注充分，尽量减轻对供体肺的损伤。对取肺过程中灌注不够充分的供肺，移植前尚可通过肺静脉进行逆灌注以改善移植预后。
供肺获取后应放入保存液（可用心停跳液）中保存。肺保存技术虽然有了很大的进步，但目前临床也仅能保存4-6小时。有实验证明用6-10oC低钾右旋糖酐肺灌洗液（Low potassium dextran,LPD）灌洗，效果明显优于改良Euro-Collins液。Sommer和Wittwer分别在低钾右旋糖酐肺灌洗保存液中加入自由基清除剂谷胱甘肽和取肺及保存前预吸入iloprost对移植猪肺的影响，均取得积极结果。
2005年Gamez报道了共完成的5例采用“无心跳供体肺”的移植结果，总缺血时间9-11h，术后所有病人均成功出院，并情况良好，已生存2-13月。尸体供肺存在如热缺血时间的安全范围、肺保存、肺循环血栓形成等问题需进一步解决。
五、麻醉处理
肺移植麻醉对大多数有经验的麻醉医生仍然是一种挑战，需要充分考虑终末期肺部疾病的病理生理、相关的药理学知识和熟练的麻醉技术支持，并要求要有较高的对围术期病情的整体把握、调控处理和预测能力。多数肺移植不需在CPB支持下完成，更具挑战性。药理学的进展是肺移植持续发展和成功的重要因素，监测技术的进步对肺移植具重要价值。
1， 麻醉前准备
拟行肺移植的患者其一般情况往往差，麻醉前应对病人病史、全面的检查结果进行仔细了解，并认真进行体格检查。麻醉前评估的重点是全身状况、肺功能与氧供需状况和心功能状况。通过评估对病人术中一侧肺通气能否提供足够氧供和排除CO2、右心功能能否耐受可能的肺动脉压升高、移植后可能的呼吸动力学变化和移植预后进行合理预测，决策术中氧供需方案并对可能出现的问题作出相应的应对预案。
麻醉前应建立全面监测，一般监测包括心电、桡动脉有创血压、Spo2、体温、尿量、呼末CO2，并置入漂浮导管连续监测中心静脉压、肺动脉压、Svo2和心排血量，监测呼吸动力学，麻醉全程据需要随时能测定动脉和肺静脉血气分析、血生化、血常规、疑血与血小板功能、血流变学，经食道超声心动图利于观察心脏活动和体、肺大血管情况。完善细致的监测，体、肺循环的药理学管理配合合理的单肺通气技术可使单肺通气的氧合效能最大化。
根据患者病情和配合程度灵活应用术前用药，麻醉前用药应避免呼吸及循环抑制。除心肺联合移植外，绝大多数肺移植手术不需体外循环，但目前很难准确预知移植术中单侧肺通气时能否满足病人氧合和排出CO2的需要，故应在备ECMO或体外循环医院进行手术。应有良好的术后镇痛方案。
肺移植患者应接受免疫治疗，麻醉全程应强调无菌技术。
2， 麻醉实施与麻醉管理
麻醉挑战包括：麻醉诱导、麻醉初期正压通气、单肺通气的建立与维持、肺血管钳夹和移植肺再灌注时呼吸循环的维持、再灌注前后处理、全程内稳态的调控。对序贯双肺移植的另一挑战为先移植一侧肺水肿的防、治与功能苛护。
肺移植病人麻醉用药和处理全程强调个体化，麻醉用药应选择对生理干扰小、对心肺功能无明显影响的药物，常用药物有依托咪酯、丙泊酚、芬太尼、阿芬太尼、苏芬太尼、咪唑安定、维库溴铵、潘库溴铵等，多不主张使用吸入麻醉药。
气道管理应插双腔支气管导管，并确保导管位置正常、有效分隔双肺。呼吸管理是肺移植麻醉的重要内容，可能需随时调整通气参数与呼吸模式，常需手控呼吸。呼吸管理的目的为供氧和排出CO2，因而麻醉实施过程中氧供氧耗的监测、Petco2与Paco2的监测是重要工作，连续监测动脉血气、混合静脉血气和氧供需对极度边缘性肺病移植具有重要意义，当估计通气不能提供足够的氧供以满足机体氧耗时，应采用ECMO或体外循环。高CO2血症理论上仍是应用ECMO或体外循环的指征，但肺移植术中呼吸管理过程中由于终末期肺病的特殊病理，患者易发生高CO2血症，Petco2与Paco2的差值常很大，一般认为通过合理的内稳态调控，Paco2高达100mmHg是可以耐受的。Conacher报道使用肺动脉导管监测Svo2作为判断是否进行心肺转流的标准，认为Svo2低于65%时即需行心肺转流术。
循环管理也是肺移植麻醉的重要内容，循环管理的目标为血动力学稳定、合理的循环容量与质。一般以量出为入略欠原则补液，胶体较晶体好，少输血为佳，不宜容量过欠。前列腺素E1、NO吸入（10-40ppm）、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素可在肺、体循环灵活使用。当呼吸、循环不能满足氧合，或肺动脉压过高时，应考虑CPB辅助。Ko WJ认为CPB增加出血和早期移植肺功能障碍的风险，经股血管插管小剂量肝素（5000U，24小时）ECMO更具优点：方便、导管不影响术野、术中心肺功能稳定、体温正常、失血少、不增加输血，并可延续至ICU，使移植后有移植肺水肿的病例ICU治疗容易。
肺移植麻醉的关键阶段是病肺取下而供体肺未开放这段时间氧合的维持、CO2排出和内稳态的调控，内稳态调控的目标可能应为在受体允许的范围内调整一个更适合供体肺的内环境。麻醉医生可能为移植新肺缺血再灌注损伤防治的主要力量。当阻断肺A及开放供体肺时可能引起剧烈的循环波动，（这种波动有时与过度限制液体有关），钳夹心房时可能引起严重的心律失常，应加强监测。对序贯双肺移植另一关键为先移植的一侧肺工作时在体位改变或另一侧肺血管钳闭时可能出现的肺水肿的防治和肺功能苛护。
3， 术毕处理
术毕一般应带管入ICU，原则上呼吸支持至移植新肺可能出现的水肿期结束。术毕近期的呼吸支持利于移植新肺的功能恢复，并利于双肺的协调活动。但需呼吸支持的时间可能存在较大的个体差异，我们对9例单肺移植术后全程进行了呼吸动力学监测，分析结果显示呼吸动力学参数初期呈现一定波动，经20-35h后不再有积极改善，提示20-35h后可能应终止呼吸支持，时点存在较大个体差异。Hansen LN尝试术毕于手术室内早期拔管，其对73例单肺移植中的53例采用术毕拔管，拔管后24h内有11例因为通气不足、肺水肿、出血或气胸再插管，并分析认为早期拔管或再插管与年龄、性别、术前状况、移植术式和缺血时间等无关，大多数单肺移植病人可在手术室拔管。需探讨。
良好的术后镇痛对顺利康复具有重要意义，可采用硬膜外或静脉镇痛。硬膜外镇痛是一好的镇痛方案，但对可能肝素化患者应谨慎使用；静脉镇痛除可提供充足镇痛外尚可提供一定镇静，利于术后呼吸支持。无论何种镇痛方式，对配合差病例应采用轻度镇静保证人机良好配合。对病人的心理治疗、鼓励教育在移植后顺利康复中具有积极意义。
六、 肺移植主要并发症
1， 缺血再灌注损伤与原发移植肺功能障碍
缺血再灌注损伤是移植肺原发功能障碍、移植后早期死亡、延长患者康复和危及其生存的主要并发症，Christie等分析5262例病例后发现：原发性肺功能障碍总体发生率10.2%，30天内死亡率为42%，远高于无该并发症的6%的死亡率，并且原发性肺功能障碍除有急性不良反应外，尚有延迟出现的不良后果，死亡风险在术后第一年内都可发生。
缺血再灌注损伤的发生机制仍不很清楚，炎性细胞的聚集和血管内皮细胞的功能障碍可能起重要作用。Yamane 检测了鼠肺缺血再灌注损伤基因表达的变化，显示前炎性细胞因子、黏附分子、前促凝物质基因表达上调，促进了治疗干预新靶点的识别。
临床表现为非心源性非水肿和不明原因的渐进性移植肺功能损害，多于术后72h内发生，严重者需呼吸支持，甚至应用ECMO。故移植全程肺保护尤为重要。
2， 排斥反应
合理应用抗排斥药物，急性排斥反应不再是影响预后的重要因素，术后发生率不高，发生后也易于处理。
BOS是肺移植后远期并发症，是病人后期死亡的主要原因。
3， 感染
是肺移植术后常见的并发症和死亡原因。原因可能因肺是开放器官、移植肺淋巴回流障碍和免疫移植药物应用有关。病原体包括细菌、霉菌、病毒。术后抗感染是肺移植的重要内容。
七、 免疫抑制药与免疫治疗
1， 环孢素A（CsA）
2， FK506
3， 骁悉（mycophenolate mofeil，霉酚酸酯）
经典的三联免疫治疗：1，CsA+硫唑嘌呤+皮质激素；2，骁悉+FK506+皮质激素。
|
