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妊娠期间和妊娠后的肺栓塞
时间：2010-08-23 17:52:29 来源： 作者：
| 静脉血栓栓塞（VTE）是在妊娠期发病和导致孕妇死亡的主要原因。虽然VTE在生育年龄妇女中少见，但其发生率是非妊娠者的5倍多[1]。有报道称其发病率为0.05~0.1%[2，3]，但真实情况可能是其报道的3~10倍[3]。VTE在分娩期的发生率是在妊娠2个月至分娩时的2~3倍[4]。由于VTE的表现常常是无症状的，所以临床医生必须保持高度警惕，以便作出快速诊断并给以恰当的治疗[11]。 在美国最近几年，肺栓塞已经超过感染、出血、先兆子痫和子痫而成为导致孕产妇死亡的主要原因[5-8]。这些变化一方面反映了通过应用先进的诊断方法使得对VTE的诊断有所提高，另一方面也说明对感染、出血、先兆子痫和子痫的治疗水平超过了对VTE的治疗。因此，有证据表明VTE仍是一种可能导致孕产妇患病和引起死亡的重要原因。虽然临床对可疑患者加强重视是重要的，但是许多VTE的典型症状如心动过速、呼吸困难及下肢浮肿等往往也可发生在正常妊娠情况下[9，10]。Refuerzo等对妊娠期间或产后6周内怀疑有肺栓塞（PE）的病人进行了临床症状和体征的回顾性调查发现，患有PE的患者和正常者的临床症状和体征基本没有区别[3]。妊娠期发生VTE的高危因素包括产妇年龄>35岁、有三次以上的经产史、体重>165磅、个人或家族性深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）史、静脉曲张、吸烟、已知的抗磷脂血症或其他的高凝状态。一些在围产期和分娩期的不利因素如长期卧床、仪器助产、会阴侧切、出血和脓毒血症等也可增加血栓栓塞性疾病的危险性。 病例调查显示，妊娠的最后3个月和分娩期是DVT和PE的高危期，而在分娩前期DVT的危险性是最高的，在分娩前3个月，其发生率为16~33%[2，11，12]。由于在围产期普遍采用了一些新的防范措施如鼓励产妇早期下床活动、减少口服雌激素抑制泌乳的行为等而使围产期和产后DVT的发病率有所降低。但即使不考虑DVT在妊娠期的影响，在刚分娩后的产褥期仍是肺栓塞的高危期[2]。由于应用仪器助产、会阴侧切、紧急剖腹产等而使这种危险性大大增加。 在妊娠妇女中，DVT常常没有十分明显的表现，使得诊断该病也较为困难。但如不能作出及时的诊断和采取必要的防治措施，15~24%的患者将会发展为肺栓塞（PE）。大概15%的PE患者可能会导致致命性危害，其中60%的患者会在30分钟内死于栓塞所致的合并症[2，13，14]。 病理生理： 正常妊娠可引起血液呈高凝状态，其原因是由于生理、激素、血液成分的改变等综合作用的结果。妊娠期间生理和激素的改变始于妊娠头3个月内，孕酮等中间物的增加会引起明显的静脉水肿和血容量增加，继而引起静脉淤积。 妊娠合并DVT在身体左侧更加明显，其机制尚不十分清楚，可能是由于妊娠期间右侧髂动脉和增大的子宫对左侧髂静脉造成一定的挤压作用，从而引起左侧静脉系统有较多的血液淤滞所致[2]。妊娠期的血液学改变也可造成对静脉血栓栓塞性疾病病理生理的影响，这包括循环中增加的血凝因素和纤维蛋白合成及纤维蛋白溶解成分的改变。大量的凝血因子如Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等在妊娠期和产褥期血循环中的水平都有所增加[2，11]。虽然C-蛋白的活性未受影响，但S-蛋白，包括结合蛋白和游离蛋白的水平都随妊娠期的增加而下降。血小板活性增加（显示急性位相性反应），纤维蛋白增殖明显（特别是在妊娠6~9个月时），而纤维蛋白溶解活性则降低。这些作用的综合结果是导致机体呈高血凝状态。 诊断： 对妊娠期间静脉血栓栓塞性疾病的诊断往往较为困难，患者的高血凝状态和与妊娠有关的危险因素应使临床医师保持警惕性，这始于妊娠的早期并延续至整个产褥期。然而VTE在妊娠期的症状通常并不典型，如下肢肿胀疼痛、呼吸困难、心动过速等在正常妊娠妇女中也常常可以见到，并在妊娠后期逐渐加重[9，10]。因此其最终的诊断要靠各种临床客观检查才能作出。妊娠期间常会由于担心使孕妇和胎儿暴露于辐射线下而不愿做一些相应的检查，因此常会影响或延误对VTE的正确诊断。 研究证明，暴露在电离辐射总量<5rad的射线下，不会对胎儿造成大的影响，虽然有报导称孕妇暴露在5rad的电离辐射下可能会增加一些儿童患癌症的危险性，但一般对VTE的诊断只需使胎儿暴露在少于5rad的辐射剂量下，因而其对胎儿随后的影响也是很小的（下面讨论）[16，17]。 DVT（深静脉血栓）的诊断： 静脉对比造影术 静脉对比造影对DVT的诊断是个金标准，但由于患者需接受辐射线暴露和介入穿刺，其应用受到了限制，常被强化超声技术（CUS）和阻抗体积描记法（IPG）所代替[18]。在一般人群中，对有症状的可疑DVT患者，可以应用强化超声技术（CUS）来作出诊断。CUS是一种敏感性为97%、特异性为94%且没有介入损伤的检查方法。由于CUS没有任何放射性暴露且对母亲和胎儿也没有任何已知的危险，因此其自然成了在妊娠期间诊断DVT的首选 检查方法。CUS对诊断仅限于腓肠部位的DVT，其准确性不够，此部位大约占有症状DVT的20%[20]。同样其对诊断孤立的髂静脉血栓也不适用。而这些部位聚集的血栓可能会造成血栓栓塞，因而需要做更进一步的检查如反向超声检查。CT扫描和磁共振成像都可用于对可疑DVT的诊断，但磁共振成像被证明是对髂静脉血栓有较高敏感性和特异性的唯一的检查项目[20]。 阻抗体积描记法（IPG） IPG也被用以对DVT的诊断。IPG是非损伤的检查，其方法是将一个高频连续电流连接到患者肢体，测量肢体末端深静脉处增加或减少的静脉血流阻力。因为这种检查的依据是血流阻力，所以其对非梗阻性血栓的检查是不敏感的，像仅限于腓肠部位的DVT和非阻塞性血栓前期。IPG对位于股部、股表浅部位和小腿处静脉DVT的诊断不如CUS的诊断精确，但其可提高对疑似DVT患者的诊断敏感性[21]。由于其也无辐射暴露，因而对妊娠患者同样是安全的检查方法。 D-二聚体 D-二聚体检查在非妊娠人群中可用于对DVT和PE的诊断，但是否可应用于妊娠患者尚有争议。血浆D-二聚体的水平可用来衡量血循环中纤维蛋白多聚体的降解程度，它来源于血凝块的纤溶过程。当D-二聚体用于精密度较高的检验如酶联免疫吸附实验时，其水平对诊断静脉血栓栓塞是敏感的指标。但是，由于存在多种可供检验D-二聚体水平的实验方法，因此造成该方法的敏感性和特异性出现很大的不同。有报道称其敏感性范围可从100%下降至80%[21]。高敏感性实验如快速酶联免疫吸附实验有较高的假阳性率，但如给以阴性检查则可有较高的阴性检验价值。敏感性较差的实验如乳胶凝集反应或红细胞凝集反应有较低的假阳性率，但不能被单独应用作为诊断DVT和VTE的标准。然而这些检查在妊娠期的应用还是有困难的，因据了解，关于妊娠期间应用D-二聚体检查的情况，还没有形成有价值的阴性预测的相关资料。另外正常妊娠和其他临床情形在不合并血栓栓塞性疾病时，也有可能存在血浆D-二聚体水平的升高。D-二聚体的水平在整个妊娠期可随孕妇年龄的增加而增加。在早产、先兆子痫和胎盘剥离的患者，血浆D-二聚体的水平更是大大增高。在近期曾做过手术、患有潜在的恶性肿瘤或高龄患者，其血浆D-二聚体的水平也可增加。 虽然对于妊娠患者应用高敏感性的D-二聚体检查是可靠的，但其结果也要结合临床症状来考虑。如检查结果为阴性，并且有其他原因可以作出解释，则不必再采取更多的检验去证实。但如患者有明显的VTE前期表现或D-二聚体检查阳性，则需要实施CUS或IPG等检查以作出进一步的诊断。也可应用CT扫描或通气灌注扫描来诊断肺栓塞。 PE（肺栓塞）的诊断： PE的诊断常从临床表现和常规实验室检查开始，如胸痛、呼吸急促、心动过速、缺氧、异常心电图、胸片和动脉血气分析等。然而这些表现对诊断PE既不敏感也不特异，并且也不充分。而在妊娠期间由于要特别关注孕妇及胎儿的安全，以避免暴露在电离辐射下，就会采取比如CUS或IPG等检查来作出诊断。如结果为阳性，就要对VTE进行治疗而不需要对PE做进一步的检查。如需确诊PE，则可行负性超声技术或IPG检查。 一些诊断方法已被推荐用于非妊娠患者，包括对临床前期患者的VQ（通气灌注）或CT扫描、D-二聚体检查、超声检查等。然而将对非妊娠患者有效的诊断标准，经过推论应用于妊娠患者是有问题的，D-二聚体检查作为对PE的结论性诊断检查在妊娠患者中尚未明确，一些作为诊断标准的体征如心跳>100次/分、腿部肿胀等，也都是在正常妊娠中的常见表现[14，18]。另外在妊娠者中，被怀疑为PE者较多且不易诊断，这与非妊娠人群不同，因此会影响诊断实验的阳性预测价值[20]。 肺血管造影： 肺血管造影被认为是诊断肺栓塞的金标准，但其在临床的应用却持续减少。因为该检查是侵入性的并且需要专家实施和作出恰当的解释。现只保留其应用于那些难以作出诊断的PE患者或应用别的检查而难以排除在外者。然而现在新的技术和新材料的应用已使肺血管造影变的非常安全。至于患者受到的辐射量，肺血管造影同螺旋CT扫描相似，每一侧肺血管造影的辐射剂量大约为螺旋CT扫描的一半。对电离辐射的暴露取决于所用的胶片量，但是平均来说，除了在妊娠的前3个月外，胎儿在肺血管造影中所受的辐射暴露要比在螺旋CT扫描中的为少[15]。肺血管造影可能是在妊娠和非妊娠妇女患者中一种有用的诊断技术。 通气灌注（VQ）扫描： VQ扫描作为对PE患者首选的诊断方法是合适的。据认为VQ扫描可以在整个妊娠期安全的实施。辐射暴露的剂量以同位素应用量的不同而异，但所有在妊娠期应用的方法都在安全剂量范围以内。其中灌注扫描为0.006~0.018rad，通气灌注为0.001~0.035rad[15，20]。非妊娠患者应用VQ扫描可被分为三类：（1）正常，即在整个过程无灌注损伤（2）高度可疑，即应用正常通气时产生部分或较大的损伤（3）无法确诊。如VQ扫描结果为高度可疑，患者在大多数情况下应做PE治疗。但即使检查无法确诊，PE亦不能被完全排除。虽然这种有效的方法只是对非妊娠患者，但有理由认为也可同样应用于妊娠患者。PIOPED研究者们发现，VQ扫描曾用于诊断27%的非妊娠患者，其中13%的扫描显示高度可疑，14%的为正常或接近正常。另有9%的扫描为低度可疑[23]。在非妊娠患者中，如没有明显的PE前期的临床表现，一般可排除对PE的诊断。其余64%的患者应用其他检查来排除PE。然而这些检查结果是否与妊娠患者一样尚不明确。妊娠妇女常是年轻人群，患病机会较少，相应地减少了应用VQ扫描以作出诊断的机会。 如妊娠期应用VQ扫描，则应首先采取灌注扫描可能更好，因这可减少孕妇和胎儿的放射线暴露机会。在检查的通气部分，区分相应的灌注损伤和非灌注损伤是有用的。如没有灌注损伤，扫描结果为阴性。 由于锝-99在肾脏中的增加和在膀胱中聚集，而会增加胎儿放射线的暴露机会，鼓励饮水和在检查后避开4-6小时能减少放射暴露。锝-99也能在母乳中分泌，因此产妇应当用其他替代品代替母乳喂养2天时间。 螺旋CT扫描： 螺旋CT血管造影术对可见的肺栓塞提供了一种可供选择的方法。虽然常会有使妊娠妇女暴露在CT扫描下的勉强心理，但最近研究显示，螺旋CT的离子辐射剂量在整个妊娠期都是安全的[15]。这项研究通过测量母体-胎儿的形状和胎儿的位置来计算胎儿的平均辐射剂量，采用的是Monte Carlo 技术，即在水当量椭圆形模型中通过测量患者的几何形状来计算能量的积聚。大部分CT扫描在低于剑突5mm处，在妊娠前3个月，辐射剂量的测定基于宫底高度和胎儿距剑突的距离。对胎儿的辐射剂量范围在妊娠前3个月为0.00033rad，在妊娠后3个月为0.01308 rad，这与VQ扫描的剂量相当。 CT扫描不断提供着新的技术：更快的扫描速度、更高的敏感性和分辨率。据报道螺旋CT扫描的敏感性为57~100%，特异性为64~100%[20，22]。敏感性和特异性都受栓子所在部位的影响。螺旋CT对在中央动脉的栓子更加敏感而对次级栓子则不太敏感。然而，虽然有时CT扫描显示肺栓塞结果阴性，但也可有其他异常会导致患者出现相应的症状。 治疗： 在妊娠期间对急性静脉血栓栓塞性疾病的主要治疗方法是应用肝素。肝素是大分子物质，不能通过胎盘，因此不会引起胎儿出血和畸形。其并发症主要是对母体而言，包括出血、血小板减少和骨质疏松等。引起胎盘出血虽然少见，但却对机体应用抗凝治疗有着潜在的危险。资料显示，对妊娠患者和非妊娠患者在应用肝素或华法林时可能引起出血的危险性，二者基本没有区别。妊娠患者可能需要较大的肝素剂量来达到抗凝作用，其原因如下：（1）循环中肝素结合蛋白的增加（2）血浆容量的增加（3）由于增加的肾小球滤过率而引起的肾清除率的增加（4）肝素被胎盘降解增多。因而其所需剂量可能是按正常体重所需剂量的2倍。 肝素应用可产生明显的血小板减少，称为肝素诱导的血小板减少症（HIT），见于两种情形：一是非免疫介导的，即没有肝素依赖的抗体产生。此种血小板减少症常常是较为轻微、可逆和具有自限性的，有时是在持续应用肝素时引起。其原因据认为是由于肝素直接影响血小板的凝集作用，常发生于肝素治疗的早期，即在治疗的前4天内，接受肝素治疗的患者约30%会受到影响。二是免疫介导的，患者体内可发现针对肝素的抗体。此种情形在非妊娠患者应用大分子量肝素时发生率为1~3%[24]。其种类包括1、抗体阳性但不合并血小板减少症2、血小板减少症3、血小板减少症合并血栓。如不对HIT进行治疗，其合并新的血栓栓塞并发症的死亡率是20~30%，包括动脉和静脉都可有血栓形成。 能够预测，应用低分子量肝素（LMWHs）治疗VTE对引起HIT可有较低的危险性，但目前资料尚未证实。虽然HIT与LMWHs的关系尚未被证实，但一些研究发现，HIT与应用普通肝素或LMWHs之间无明显统计学差异。 血栓溶解剂：关于妊娠患者应用血栓溶解进行治疗的经验相对较少，事实上，妊娠被认为是应用血栓溶解治疗的相对禁忌症。到目前为止，还没有较好的随机试验来评价在妊娠期间应用血栓溶解剂的有效性和安全性，在文献中只有个案报道关于妊娠期间安全应用血栓溶解剂的治疗。妊娠期间应用血栓溶解剂会有诸多危险性比如出血（包括母体和胎儿的出血）、畸形和胎儿死亡等，因此血栓溶解治疗仅选择用于那些有生命危险的妊娠患者。然而Ahern等通过综合研究现有文献后发现，妊娠期间应用血栓溶解剂治疗的患者，大约只有1%的孕妇死亡率；6%的胎儿死亡率和6%的早产率。相反，血栓切除术和心肺分流术虽有低的孕妇死亡率但却会有20~40%的胎儿死亡率[22]。对上述结论必须慎重对待，因其只是限于很少的病例和报道。血栓溶解治疗对患有不稳定肺栓塞的妊娠患者可能是合理的治疗方法，其主要并发症是出血，但妊娠患者出血的比例和非妊娠患者相差不大。如应用血栓溶解进行治疗，推荐使用的药物有重组组织型纤维蛋白溶酶原活性因子和链激酶。重组组织型纤维蛋白溶酶原活性因子是一大分子多肽，不能通过胎盘；链激酶是一种来源于C族链球菌的大分子，也很少通过胎盘，因此二者都不会造成胎儿凝血功能的紊乱。但由于链激酶本身是一抗原，所以对接受一次剂量治疗的患者，6个月内不能接受重复治疗。尿激酶是一种从人类尿中提取的小分子物质，可通过胎盘屏障，现在尚不了解尿激酶是否会引起胎儿的凝血功能障碍，但有此种可能性。因此如需应用，推荐使用重组组织型纤维蛋白溶酶原活性因子或链激酶。 下腔静脉（IVC）过滤器：在妊娠患者已成功应用IVC过滤器，其应用指征同非妊娠患者。包括a）患有急性VTE（静脉血栓栓塞）和抗凝治疗的禁忌症b）偶然发生的急性VTE和c）严重患者并有再次发生栓塞的危险性（再次发生栓塞可能是致命的）。 IVC过滤有少见但却较严重的并发症，特别是在应用时间较长时。危险性包括过滤器迁移；主动脉、十二指肠或肾盂穿孔；附近组织结构的穿透（椎骨和腹膜后腔等）。由于存在这些可能出现并发症的危险性，所以应用可取出式过滤器在年轻患者中是一较好的选择，可避免长期内置过滤器而导致的高度危险并发症。可取出式过滤器必须在短期移出，即可成功阻止再次发生栓塞并可保持最初的稳定性。如妊娠患者肺栓塞极不稳定，其再次发生栓塞的危险性极大，建议安置IVC过滤器以预防再次发生肺栓塞。 栓子切除术：对大面积肺栓塞的患者，常规治疗失败后，栓子切除术是一种可选择的治疗方法。对应用抗凝治疗和血管活性药物仍不能保持血流动力学稳定的患者，采用栓子切除术能避免患者的死亡。虽然栓子切除术的有关资料仅限于妊娠患者，但据经验知道，患者可有较高的死亡率和神经系统后遗症。现今的技术进步已大大降低了此种操作的死亡率。但由于其有20~40%的胎儿死亡率，因此其应用仅限于处于紧急情况的患者。实施此种操作，妊娠患者似乎较为合适，因为她们一般比其他患有静脉血栓栓塞的患者较年轻和健康一些。 在妊娠患有不稳定的肺栓塞患者，还没有充分可靠的方法来指导临床治疗。应用IVC过滤装置的适用指征同非妊娠患者。关于应用血栓溶解和栓子切除术的治疗资料还很少，但据现有病例报告显示，血栓溶解比栓子切除术可能有较低的胎儿死亡率。因此在妊娠合并肺栓塞患者，可以尝试应用重组组织型纤维蛋白溶酶原活性因子或链激酶进行血栓溶解治疗。栓子切除术应在患者处于紧急情况下考虑应用。 结论： 静脉血栓栓塞性疾病在妊娠和产褥期是一导致患者死亡的重要原因，客观检查结果是作出正确诊断的必要前提，并且在妊娠患者的整个妊娠期都可安全地实施。香豆素类衍生物可通过胎盘，在妊娠期应用属相对禁忌。肝素是主要的治疗药物，应在紧急情况下静脉应用。随后患者可用普通肝素或LMWHs作进行进一步的治疗。在大面积肺栓塞患者，血栓溶解和IVC过滤可在妊娠患者和非妊娠患者中使用，虽然有关血栓溶解治疗方面的资料还很少，但仍显示出该种方法是有效的，并且对孕妇和胎儿只有较低的死亡率。而栓子切除术因可引起较高的胎儿死亡率，因此只在孕妇处于危急情形时才考虑使用。 |
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