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GIK液在心脏手术中的应用
时间：2010-08-23 17:52:32 来源： 作者：
| 1． 回顾 葡萄糖-胰岛素-钾（GIK）极化液用于辅助治疗AMI以及在心脏手术中的应用已有40余年，但一直存在争议。1962年Sodi-Pallanes[1]等首次发现GIK液用于AMI早期治疗能减少心律失常的发生以及降低病死率。随后的基础及临床研究也不断证实GIK液在改善心功能，减少心梗面积及促进术后心脏恢复等方面的疗效。其理论基础包括：GIK可为心肌提供更多能量；胰岛素促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖，从而促进缺血心肌功能恢复；胰岛素刺激心肌细胞Na+-K+-ATP酶，促进心肌细胞摄取K+，从而稳定心肌细胞膜的极化状态，减少心律失常的发生[2]。 1969年Braimbridge等[3]论述了在三尖瓣置换手术过程中应用GIK液以及随后几篇相关论文都有力地证实了GIK液的疗效及其价值，这使得研究热点转向GIK液用于心脏手术中。近期的综述和meta分析结果显示：GIK液用于心脏手术在减轻梗死面积、改善术后心功能及血流动力学恢复以及减少术后心律失常的发生、减少神经系统损伤、降低术后并发症和死亡率等方面都证明了其优越性和巨大的临床应用前景［4,5］。本文就GIK液的心脏保护机制的相关研究内容作简要综述。 2．GIK液的心脏保护机制 GIK液的心脏保护机制研究，从早期的代谢调节发展到现阶段生化、免疫及基因水平，已提出了许多可能机制，主要包括下述同几个方面。 2.1 膜稳定性及抗心律失常作用 电生理研究认为GIK液可改善心肌细胞膜的极化状态，主要是胰岛素刺激心肌细胞Na+-K+-ATP酶，改善心肌细胞对钾离子的摄取，从而减少心律失常的发生，促进患者术后尽快恢复窦性心律[1]。传导异常及术后心律失常是冠脉搭桥手术术后的常见并发症，而GIK液的应用能明显减少术后室性心律失常及房颤的发生。然而，近期有研究显示GIK液并无心律稳定作用，只能改善心肌细胞的葡萄糖供应[6]。 2.2 心肌能量改善及能量代谢酶的影响 GIK液能使缺血时及缺血后的心肌代谢由非酯化脂肪酸为基础，而转化以葡萄糖为基础的代谢方式，胰岛素促进细胞摄取和代谢葡萄糖，从而提高ATP效能和促进糖原储存，进而减少心肌梗死面积[4]。 预防性使用GIK液能够增加缺血心肌的糖原储存，从而在无氧代谢的条件下能够增加ATP和CTP的合成，进而更加快速和有效地为心肌提供能量[7]。术前使用GIK液可更有效改善心肌对缺氧的耐受，促进术后收缩功能的恢复。当已发生心肌缺血或缺血后才使用GIK液，心肌无法从中得到最大程度的疗效。 心内直视术和体外循环应激引起全身交感和副交感反应增强，儿茶酚胺、皮质醇、生长激素等分解激素水平增高。研究显示术前应用GIK液，可以减轻心内直视术体外循环期间的内分泌、糖代谢紊乱和胰岛素抵抗，改善或增强围术期心肌细胞的有氧代谢和线粒体呼吸功能[8]。GIK液增加了心肌的能量储备，体外循环后SDH、CCO、LDH及Ca2+-ATPase活性增加，充足的心肌血供和氧供为三羧酸循环提供充分的代谢底物和氧，能量合成明显增加，从而保护心肌，改善心功能。 2.3 降低血浆游离脂肪酸（FFA） 在没有外源性能量供应的情况下，缺血心肌再灌注后，脂肪酸代谢对再灌注心肌有损害作用。心脏手术应激介导的神经内分泌反应之一是抑制胰岛素的释放和对抗胰岛素的生物作用，使心肌细胞不能有效摄取和利用葡萄糖，可能导致血浆游离脂肪酸（FFA）水平增高，进而引起氧自由基产生增加、心肌氧耗加重以及高水平的酰基肉碱导致的心肌细胞膜的损伤[9]。GIK通过抑制脂肪组织中的激素敏感性脂肪酶以及通过激活线粒体乙酰辅酶碳酸酵素从而直接抑制FFA的氧化，进而达到抑制循环中FFA的水平和心肌对FFA的摄取，实现心肌保护作用[10]。 2.4 改善心肌葡萄糖利用及心肌收缩功能 GIK 液中的胰岛素除了促进心肌细胞摄取和代谢葡萄糖，还可直接通过胰岛素介导、增加葡萄糖载体的表达及间接通过改善Na+-K+-ATP酶循环，产生正性肌力作用而改善心肌收缩功能。即使是心肌组织显著损伤的患者，大剂量胰岛素仍能够促进心肌收缩功能的恢复[11]。 2.5 血液流变学方面的影响 有研究显示急性心肌缺血可引起血液流变学变化，急性心肌缺血50min，红细胞比容、全血高切粘度、全血低切粘度均较缺血前有不同程度的升高[12]。AMI急性期，如合并有糖尿病则还伴有血糖升高，而高血糖可导致糖化低密度脂蛋白的增加，引起高脂血症。同时糖代谢紊乱而致红细胞变形能力下降，红细胞聚集指数增加，从而导致全血粘度的增加。这种血液流变学的变化对心肌缺血区域的侧支血流供应，还可能引起心脏的其它应急反应，从而加重心脏损害。 GIK液中的胰岛素有利于缺血组织无氧酵解产生的乳酸氧化为丙酮酸，减少H+堆积和自由基生成，并提高了自由基清除酶的活性，从而减轻红细胞膜的损伤，改善红细胞的变形能力、降低聚集性及血液粘度，从而有利于缺血区域心肌的血供，促进心功能的恢复。 2.6 心肌细胞凋亡及相关基因的影响 近年研究表明高剂量GIK液在缺血和缺血/再灌注过程中通过抗凋亡作用能明显减少心肌损伤。胰岛素可通过激活磷脂酰肌醇-3激酶促进内皮型NO合成酶磷酸化，增加抗凋亡传导途径中重要物质NO的产生。 在生理条件下，细胞有序而协调地激活凋亡诱导基因（Fas等）和/或凋亡抑制基因（Bcl-2等），共同控制细胞代谢功能而维持细胞内环境的动态变化[13]。Fas属肿瘤坏死因子家族成员，Fas与FasL结合可以诱导Fas阳性细胞凋亡，sFas浓度在一定程度上可以反映细胞凋亡水平；而Bcl-2基因的功能主要是抑制细胞凋亡、促进细胞生存。高剂量的GIK液能明显降低细胞凋亡信号分子sFas的水平；GIK液中的胰岛素能提高SOD活性，减轻细胞内钙离子超载，抗缺血、缺氧，促进清除氧自由基，减轻心肌细胞超微结构损伤，减少细胞凋亡；胰岛素激活线粒体外膜Bcl-2蛋白，通过组织细胞色素C从线粒体释放到胞质中去，从而制caspase-3的激活，因此抑制细胞凋亡发生。研究表明[14]早期大剂量给与GIK液，可使心肌缺血/再灌注过程中细胞凋亡指数下降，Fas蛋白表达减弱，Bcl-2蛋白表达增强，促进心功能恢复。 2.7 抗炎症反应作用 炎症反应同冠状动脉粥样硬化及血栓形成的病理机制有着密切的相关性。近期研究表明胰岛素有着强有力的抗炎症反应作用，在AMI后血浆CRP 和SAA浓度都有所增加，引起机体炎症反应的反射性增强，而GIK液中的胰岛素则能明显降低CRP 和SAA的增加幅度[15]。之后Visser等[16]也证实了GIK液在体外循环CABG术中的这种作用。GIK液通过胰岛素控制血糖水平从而降低炎症反应早期细胞因子的浓度，影响白细胞激活从而影响最终导致SIRS的瀑布反应，达到减轻机体炎症反应程度、减少术后并发症、改善患者愈后的目的。 3、 GIK液的其它作用 3.1 促进生长激素和生长因子的生成[17]。 近年来生长激素（GH）和生长因子在心脏方面的作用备受关注。在心脏手术中，血浆胰岛素样生长因子I（IGF-1）水平会有所下降，GIK液能够钝化IGFBP-1从而解离出更多的IGF-1，因此增加其生物利用度，并通过胰岛素刺激GH和IGF-1的分泌，使IGF-1迅速回到基线水平。因此GIK对于心脏手术中患者的GH/IGK-1轴有着积极的作用。 3.2 预防术后胰岛素抵抗 缺血后心肌代谢反应可能发生短暂胰岛素抵抗，这是由于应激激素的增高使得周围组织对胰岛素敏感性降低，从而导致胰岛素抵抗以及血糖升高。 有研究表明[18]，在CPB手术期间使用GIK能一定程度地降低应激激素的分泌，糖代谢加强，糖元合成增加，降低血糖，同时对胰岛B细胞的分泌功能有改善作用，说明GIK液可减轻胰岛素的抵抗程度。 3.3 增强中性粒细胞的吞噬活性。 高血糖对中性粒细胞功能有损伤作用，即使是非糖尿病患者在心脏手术过程中也会存在血糖升高的情况。GIK液中的胰岛素能改善血糖的控制，从而改善中性粒细胞的功能，增加外周血中性粒细胞数量及增强中性粒细胞的吞噬活性，减少感染然机会，促进术后恢复 [19]。 4、 GIK液在心脏手术中的应用价值与前景展望 近年基础及临床研究均证明，GIK液应用于体外循环心脏手术以及冠脉搭桥术（CABG）中对缺血/再灌注心肌损害具有明显保护作用，促进术后心功能恢复，改善预后。由于GIK液的心肌保护机制缺乏充分依据，限制了其在临床的广泛应用，而不能有效发挥其应有的价值。另一方面，由于老年心脏病患者和危重心脏病人的增加，以及进一步改善心脏手术预后的需求，使得人们再次对GIK液抱以浓厚的兴趣。胰岛素对抗心肌细胞凋亡新机制的发现也提示应当尽早使用GIK液进行治疗。近年来不断有证据表明，Mg（镁）-GIK可促进CABG术后心功能恢复和减少手术并发症，长期临床实验也证实Mg-GIK在上述方面的效果，因此GIK、Mg-GIK可能成为心血管外科围术期的常规用药。目前国内常采用：GIK（10%葡萄糖500ml+普通胰岛素12IU+10%氯化钾10ml）或Mg-GIK（上述GIK+25%硫酸镁20ml）静脉滴注。然而使用GIK液的临床常规化及标准化工作还有待进一步完善，如GIK液的最佳组成、配比和浓度（目前临床推荐予以高剂量GIK：25%葡萄糖+胰岛素50IU/L+80mmol/L氯化钾，输注速率需能够充分抑制血清FFA水平和心肌对FFA的摄取），以及进行临床治疗的时机等，都需要更多基础实验和临床经验予以优化和完善。 对胰岛素这一传统体内活性物质的更新、更深入的认识，以及其细胞保护作用的共性和胰岛素受体在体内多组织细胞存在的广泛性，将为其在心脏外科、内分泌、老年科学等多学科领域中的应用开拓更广阔的空间，跨学科的积极协作以及国际交流合作的加强更将为GIK的基础和临床研究谱写出新的篇章，为医学事业作出新的贡献。 |
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