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异丙酚与缺血再灌注损伤
时间：2010-08-23 17:52:35 来源： 作者：
| 一、异丙酚对缺血再灌注损伤的作用 自1977年广泛应用于临床以来，异丙酚除具有麻醉作用外，研究还发现其可减轻多种脏器的缺血再灌注损伤。 1.脑 异丙酚与巴比妥类药物相同，可降低脑代谢率、减少脑血流，故其是否具有脑保护作用首先引起了关注。1992年，Kochs等［2］发现异丙酚可减轻鼠脑缺血后的神经损伤。同年，Ridenour等［3］利用大鼠脑局灶缺血模型发现异丙酚麻醉的神经功能损伤远小于芬太尼复合笑气麻醉。Cervantes等［4］也发现猫心跳呼吸骤停所致急性全脑缺血过程中，异丙酚能抑制边缘系统及中脑的脑电活动，减轻神经功能缺损。此后大量实验证明异丙酚能减轻脑缺血再灌注损伤[5～6]。 2.心肌 1989年Dupuy等［7］即指出异丙酚虽可抑制心肌，但不会造成心肌缺血。此后，虽有部分研究提示异丙酚可能无明显的心肌保护作用［8］，但大多数实验结果均肯定异丙酚可减轻心肌缺血再灌注损伤：如缺血前及缺血过程中应用能明显减轻缺血再灌注所致的心肌功能、生化及组织学损害［9］；也可减少再灌注相关的自发性心律失常及传导阻滞发生率［10］。新近研究证实心功能不全的患者使用临床常用剂量的异丙酚，无显著负性肌力作用，可减轻再灌注后心肌损伤［11］。 3．肝脏 研究相对较少，对其保护作用尚存争议。Fabbri等［12］发现异丙酚可改善猪原位肝移植术中肝细胞氧代谢，使肝功恢复更好。但Hiroo等［13］用活组织切片发现0.5~15μg/ml及2.0~6.0μg/ml异丙酚对大鼠肝脏缺血再灌注损伤没有明显作用，可能与剂量偏小及异丙酚主要在肝脏代谢有关。 4．肢体 临床研究发现异丙酚可减少止血带所致的血浆及肌肉组织氧化物质的生成，从而减轻肢体的再灌注损伤［14］；在择期行全膝关节置换术的病人中证实镇静剂量的异丙酚即可产生这一作用［15］。 5．脊髓 目前研究很少，仅国内学者李治贵［16］和董海龙等［17］发现静脉单次给予异丙酚可减轻家兔因阻断腹主动脉所致的脊髓损伤。 6．其他 异丙酚还可减轻睾丸扭转后的再灌注损伤［18］、肺缺血损伤［19］。近期研究发现异丙酚除保护缺血器官外，对下肢缺血后的远隔肺损伤也有保护作用［20］。 二、异丙酚减轻缺血再灌注损伤作用的机制 目前认为缺血再灌注损伤的机制主要与氧自由基损伤、钙超载、白细胞活化和浸润及炎性细胞因子大量生成、细胞能量和代谢紊乱等有关。异丙酚对其保护机制主要涉及以下几方面： 1．抗氧化作用 异丙酚与抗氧化剂维生素E和丁羟基甲苯的苯环上均带有羟基，可阻断氧化应激中多个环节。该作用是目前广为公认的机制之一。 （1）抑制氧自由基生成：线粒体是产生超氧化物的重要场所，实验证明异丙酚能直接抑制肝细胞线粒体的呼吸活动，减少氧自由基生成［21］；或降低脑细胞氧代谢率，间接抑制线粒体产生氧自由基［22］。此外异丙酚还可通过减少脑组织对葡萄糖利用，减轻缺氧时乳酸堆积，改善细胞内酸中毒；抑制血红蛋白和肌红蛋白氧化还原反应等途径使氧自由基生成减少［23～24］。 （2）清除已产生的氧自由基，抑制活性氧的增殖：异丙酚能清除超氧化物、过氧化氢、氢氧根、过氧化亚硝酸盐、次氯酸及脂质过氧根，有效阻断细胞膜及脂蛋白过氧化反应，终止自由基产生的链式反应，消除氧化应激对机体重要结构的破坏［25］。异丙酚清除氧化物质的能力相当强大，离体细胞膜实验示1～30μΜ异丙酚即可抑制铁离子催化的脂质过氧化反应［26］。Murphy等［27］通过总自由基抗氧化能力测定发现，1分子异丙酚可捕获2分子自由基。 （3）调节谷氨酸盐释放、再摄取及其受体活性，减弱氧化应激反应：谷氨酸可通过兴奋性受体刺激氧利用，生成自由基。研究发现异丙酚可通过抑制Na＋及Ca2＋通道降低细胞内Ca2＋峰浓度，延缓细胞膜去极化触发的谷氨酸的胞外释放，减少其与膜受体结合，使氧自由基产生减少［28］。 2．减轻细胞内钙离子超载 异丙酚可调节细胞外钙离子内流、细胞内储钙器释放钙离子及细胞浆再摄取或排出钙离子，减轻再灌注损伤时钙超载所致损伤。 研究发现异丙酚可降低急性分离的豚鼠心室肌细胞和体外培养的鸡胚脊髓背角神经细胞去极化时Ca2＋通道开放概率，减少开放时间，抑制钙离子跨膜转运；还可抑制胞浆储钙器释放钙离子［29～30］。新近研究发现异丙酚对Ca2＋-Mg2＋-ATP酶及Na+-K+-ATP酶活性的抑制程度较轻，从而可减轻细胞内钙超载所致体外循环后病人的红细胞损伤［31］。此外，异丙酚可恢复受抑制的谷氨酸-NMDA受体，减少其偶联的Ca2＋通道开放；减轻细胞内钙超载［32］。 线粒体作为储钙器在再灌注损伤全过程中起重要作用。Halestrap等［33］认为线粒体基质钙浓度升高到一定水平使其内膜通透性转运通道（mitochondrial permeability transition , MPT ）开放，大分子或离子进入线粒体基质，引起线粒体肿胀并出现功能障碍。MPT开放是细胞损伤由可逆向不可逆过渡的切换点。实验证明异丙酚能抑制其开放，减轻氧化应激反应及钙超载［34］。 活性氧大量产生导致脂质过氧化、细胞膜通透性增加和细胞内钙离子浓度升高，达到一定水平后又可通过多种途径产生更多氧自由基，形成恶性循环。异丙酚通过抗氧化作用可终止这一恶性循环，减轻细胞内钙超载。 3．抑制细胞凋亡 缺血再灌注损伤的病理表现形式不仅有坏死，也有细胞凋亡发生。Kodaka [35]发现异丙酚可抑制再灌注后大鼠海马区CA1锥体细胞凋亡，减轻迟发性神经元死亡；明显抑制谷氨酸、同型半胱氨酸和过氧化氢诱导的鼠脑皮质和海马区HT-22神经细胞凋亡[36]。在大鼠全脑缺血模型中发现异丙酚组与对照组相比，再灌注3天后海马区神经元凋亡减轻,Bax蛋白表达降低，Bcl2蛋白表达增加[37]，推测异丙酚可通过调节凋亡相关基因表达抑制凋亡，但是否能抑制其他凋亡通路所知尚少。 4．减轻白细胞和内皮细胞粘附、抑制中性粒细胞呼吸爆发 中性粒细胞和内皮细胞在再灌注损伤发生发展中起重要作用，如心肌缺血后带细胞毒素的中性粒细胞堆积，通过呼吸爆发产生氧自由基，损伤内皮细胞，使左心功能下降[38]。中性粒细胞与血管内皮细胞粘附是损伤的始动环节，抑制细胞间粘附无疑会减轻再灌注损伤,大多数实验结果显示异丙酚能抑制中性粒细胞氧化活性，减少氧自由基生成[39]。最近发现缺血前使用异丙酚还可通过减少细胞间粘附分子表达减轻肠缺血所致远隔肺损伤[40]。 5．调节炎性细胞因子的平衡 炎症细胞因子失衡也参与了再灌注损伤。TNF-α是全身炎性反应最早出现的重要介质之一，研究表明异丙酚能抑制TNF-α产生[41] 。IL-6增高幅度和持续时间是组织损伤的敏感标志，可反映炎症反应严重程度。Taniguchi 等[42]在内毒素诱导的体克模型中发现，早期给予异丙酚可抑制IL-6产生，且作用持续至休克后2小时，推测异丙酚可直接抑制IL-6转录和释放。Kotanizai[43]发现异丙酚麻醉的患者术后支气管肺泡中的巨噬细胞IL-6基因表达较术前降低。此外，异丙酚可降低脂多糖刺激的体外培养的淋巴细胞外IL-10浓度[44]。 6．其他： 研究发现用GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱或兴奋剂蝇蕈醇可显著降低或增强异丙酚的脑保护作用，提示异丙酚可能通过GABAA受体发挥脑保护作用[45]。载体微量分析技术发现异丙酚可减轻大脑中动脉阻断所致鼠脑纹状体多巴胺的细胞外积聚，提示这也是其减轻脑缺血性损伤机制之一[46]。异丙酚还可改善缺血心肌细胞再灌注后高能磷酸盐合成和低灌流状态下肝细胞对氧的再摄取；抑制高血糖症大鼠脑组织再灌注后乳酸堆积及组织水肿,直接改善细胞能量代谢障碍[47]。 三．结语 异丙酚除具有安全、快速、易控的麻醉作用外，还可通过上述多种途径减轻多脏器的缺血再灌注损伤，在器官移植、体外循环行心脏手术及各种由于组织灌流不足可能导致缺血再灌注损伤的情况下，使用异丙酚可发挥以上双重功效，具有广阔的应用前景。但目前大都为离体细胞或动物实验,尚需临床试验进一步证实，并探讨最佳保护剂量；其机制亦需进一步深入研究。 |
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