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一氧化氮吸入用于心脏手术病人肺动脉高压治疗研究进展
时间：2010-08-23 17:52:39 来源： 作者：
| 肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是左向右分流先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）的主要并发症之一，也是导致围手术期病人死亡的主要危险因素之一，如何有效治疗或缓解心脏手术病人肺动脉高压显得犹为重要。传统治疗方法包括术中吸入高浓度的氧，使用血管扩张剂、抗凝剂和正性肌力药物，麻醉期间给予充分的镇痛、镇静和肌松，以及过度通气和改善碱中毒等。近年来一氧化氮（nitric oxide, NO）吸入治疗PAH的效果得到肯定，已成为临床研究的热点。本文结合近期国内外文献，就NO吸入用于心脏手术病人PAH治疗的相关问题研究进展，综述如下： 1 PAH形成的病理生理 1.1 肺循环血流动力学特点[1] 肺循环包括右心室、肺动脉、毛细血管及肺静脉，主要功能是进行气体交换，其血流动力学特点主要表现为①压力低：正常情况下肺血管压力约为主动脉压力的1/7~1/10；②阻力小：正常人肺血管阻力约为体循环阻力的1/5~1/10；③流速快：肺血管接受心脏搏出的全部血液，但其流程远较体循环为短，故流速快；④容量大：肺血管床面积大，可容纳900 ml左右血液，约占全身血量的9%。缺氧引起PAH时，肺动脉外膜的增殖变厚，使血管顺应性下降，限制了血管的扩张，从而增加了血流阻力。 1.2 PAH形成的病因 1.2.1 发病机制 肺血管收缩反应增强和结构重建是PAH形成的病理生理基础。血管收缩是肺动脉压增高的最主要原因，低氧血症是引起肺毛细血管收缩的强烈刺激因素，血管阻力的增加导致肺动脉压力的增高。Galie等研究发现[2]，在PAH发病过程中，血管内膜细胞、中层平滑肌细胞和外膜成纤维细胞都起着重要的作用，其中血管内皮细胞分泌的一些血管活性物质扮演着重要的角色。 1.2.2 肺血管管壁结构重建[3] PAH形成中肺血管壁结构重建主要表现为血管细胞增殖，特点是早期以血管损伤为主，后期则以肌化增强和细胞外基质堆积为主，最终病变会因无肌型动脉肌化造成末梢肺循环血管结构改变、阻力型血管段延长和肺循环阻力增加。 1.2.3血管活性物质 有关影响肺血管舒缩功能的血管活性物质，近年来研究较多的有血栓素A2（ TXA2）、前列环素（PGI2）、内皮素（ET1）和NO，其中①TXA2和PGI2：PGI2可促使血管扩张、抗血小板聚集和抗细胞增殖，而TXA2则有促使血管收缩、血小板聚集和细胞增殖作用。PAH患者24 h尿内TXA2代谢产物增加，而PGI2代谢产物减少，提示体内TXA2生成增多，PGI2生成减少；②ET1：ET1在血管平滑肌细胞内含量高，可引起血管收缩和细胞增殖，含量高低与右房压力和肺血管阻力呈正相关，与心排血量呈负相关。临床和动物研究证实[4]，PAH患者和实验性PAH 动物血浆中ET1含量均有明显增加；③NO：血管内皮细胞产生的NO，弥散到平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内鸟苷酸（cGMP）水平，从而促使动脉扩张和动脉压降低。PAH患者肺循环因内皮型NO合酶（eNOS）表达减少，使得NO 生成减少，久而久之肺动脉压力升高。 除上述血管活性物质外，有部分生长因子也在PAH发生中起一定作用，如血管内皮生长因（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和转化生长因子（TGF-p）等[5]。 1.2.4 心脏器质性病变 在心脏疾病本身的发生发展过程中，随着心脏器质性病变的加重，也会造成肺动脉压力渐进性升高，并最终导致PAH，像①先心病如房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭等，由于心排血量长期过度增加，使得肺动脉压力增高和肺动脉组织结构改变，最后可发展为不可逆性PAH；②各种病因引起的长期左室功能衰竭、二尖瓣狭窄和/或关闭不全等，也会引起肺静脉压持续升高，最后导致PAH 2 NO吸入治疗PAH的生理学基础 NO是具有扩张血管作用的生物活性因子，吸入NO能选择性地降低平均肺动脉压(mPAP)、改善动静脉血氧饱和度。现在许多治疗中心已将NO 应用于心脏病手术病人的PAH治疗。 2.l NO的生物合成、代谢 1980年Furchgott等发现[6]，在血管内皮细胞功能完整的条件下，乙酰胆碱（Ach）能通过内皮细胞所产生的内皮衍生舒张因子（EDRF）使游离的兔胸主动脉管壁扩张，随后研究进一步证明EDRF就是NO。内源性NO合成是由机体半自给L-精氨酸（L-Arg）末端胍基氮原子，通过NO合酶（NOS）催化而成。NOS存在于多种组织细胞内，目前已确定的NOS亚型有三种：神经元型NOS（nNOS）、内皮型NOS（eNOS）和诱导NOS（iNOS）。在NOS催化作用下，血管内皮细胞以L-Arg、O2和还型辅酶Ⅱ（NAIDPH）为底物，并以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黄素单核苷酸(FMN)、血红素和四氢叶酸（BH4）为辅酶，生成NO。某些类似L-Arg的物质，如单甲基-L-精氨酸（L-NMMA）、硝基-L-精氨酸（L-NNA）和N-亚胺基乙基-L-鸟氨酸（L-NIO）能与L-Arg竞争NOS，是NOS特异性抑制剂 。 2.2 NO调节肺血管张力作用机制[10] 肺内NO主要生理作用是调节血管平滑肌和气道平滑肌的张力，从而扩张血管、降低气道阻力。其机理是：NO先激活血管平滑肌细胞内的可溶性鸟苷环化酶（sGC），借助sGC作用将三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP），使细胞内cGMP水平升高，随后再激活cGMP依赖性蛋白激酶，最终导致肌浆球蛋白轻链的脱磷酸化，从而引起血管平滑肌松驰。 2.3 NO吸入选择性肺血管扩张作用 NO是具有一额外电子的自由基，其化学性质活泼且不稳定，半衰期3～5s，可溶于水和脂肪，能自由弥散于细胞内外。因此，吸入的NO可迅速地通过肺气血屏障，在发挥扩血管作用的同时，与血红蛋白的血红素结合，生成亚硝基血红蛋白而失活，后者又能很快地被氧化成高铁血红蛋白（MetHb）。这样，吸入的NO不等进入体循环就已被快速地转化为其他无活性的代谢物了。NO吸入选择性作用于肺血管，能使PAP及肺血管阻力降低，而体动脉压和外周血管阻力不受影响。肺血管扩张后，随着血流灌注增加和肺内分流降低，将会在一定程度上改善肺通气/血流比和气体交换效率，提高肺氧合能力。Hoeper等[7]观察了35例PAH患者吸入NO短期临床效果，证明入当吸入40ppm NO时，患者心输出量显著增加（3.4土1.1L/min增至3.7土 1.2 L/min），PAP显著下降（59土11mmHg降至55土15mmHg），肺静脉阻力显著降低。Riley等[8] 报道了9例PAH患者，吸入20ppm NO后右室收缩压、PAP均显著下降，但对气体交换无明显影响。Perez-Penate等[9]报道了一例成人PAH患者长期NO吸入治疗的近远期效果，发现吸入NO后mPAP可即刻下降5％，20天后病人呼吸困难缓解，肺水肿消退，动脉血氧饱和度上升，12个月后病情仍稳定，未发现毒性反应。 3 心脏手术病人NO吸入临床应用 3.1 NO应用指征[11,12] 目前研究资料建议，有下列情况之一的心脏手术病人应给予NO吸入：①PAP增高，肺动脉压/体动脉压（Pp/Ps）>0.5；②严重PAH危象；③肺血管紧张性增高，如Glenn手术后PAP>18 mmHg或Blalock-Taussig分流术后FiO2 为1.0时SaO2仍低于70%；④Fontan手术后mPAP > 15 mmHg和mPAP与左房压差（TPG）> 8 mmHg；⑤左心室辅助（流速 < 2.5L/min•m2）患者mPAP > 30mmHg；⑥PEEP > 5cm H2O情况下PaO2/FiO2 <100；⑦高风险心脏手术病人术后为减少或防止PAH危象发生。 3.2 临床应用 3.2.1 评估手术风险和预后 已有研究证明[13]，心脏手术病人术前PAP和肺血管阻力增高将会直接影响预后，术前测定PAP和肺血管阻力，以及对肺血管病变和可复性程度的评估，对于选择术式和评估预后十分必要。Narin等发现[14]，右心房、右心室、肺动脉、左心室和主动脉NO水平与先心病患儿PAP高低之间的关系为负相关。通过观测肺血管对NO吸入反应敏感程度，可大致鉴别PAH是因肺血管增生和发育异常所致，还是由于肺血流异常所致。如果术前显示患者对NO吸入效果好，则预示术后NO吸入也一定有效，手术预后评估相对乐观。反之提示术后即便给予NO吸入，也无法预防或阻抑PAH发生。国内外研究资料表明[15,16]，吸入NO后若①肺循环阻力/体循环阻力（PVR／SVR）< 0.3，预示手术治疗效果好；②PVR／SVR 0.3~0.5应慎重选择术式，避免矫枉过正；③PVR／SVR > 0.5仍有手术治疗的希望。 3.2.2 术中NO吸入[18~22] 可以快速且明显地降低PAP，提高心脏射血分数，改善肺氧合功能，缓解右向左分流患者因心内分流所致的严重低氧血症。术中麻醉药物应用和高浓度氧吸入虽可在一定程度上降低PAP，但这对体循环和心肌功能有潜在的危害。若NO与高浓度氧同时吸入，在稳定的麻醉状态下，既可以改善组织氧供，又能防止乏氧性右室流出道痉挛。合并重度PAH的先心病患儿术中早期给予NO吸入，可以缩短体外循环转机时间。因PAH和右心室衰竭而脱机困难患者，可在使用心血管活性药物的同时予以NO吸入。后者一方面可以直接通过降低肺血管张力和减轻右室后负荷改善右心室功能，另一方面又能抵消血管活性药物所致的肺血管收缩作用。如法乐氏四联症患儿，术后NO与去甲肾上腺素联合应用，可在纠正低血压的同时预防去甲肾上腺素引发的药物性PAH。另外，对于复杂心脏手术，因体外循环持续时间长，相应的肺缺血时间也长。当肺恢复灌注时，有可能会出现严重的肺缺血-再灌注损。通常情况下体外循环后肺血管内皮细胞损伤是暂时的，再灌注开始或稍后给予外源性NO，可减轻肺缺血-再灌注损伤，有利于稳定血流动力学并改善氧合，缩短转机时间。 3.2.3 术后NO吸入[23~26] 心脏手术病人术后长时间（30hr左右）吸入20~30 ppm NO，能明显降低mPAP，改善术后心输出量和PaO2/FiO2。CHD患儿术后予以NO吸入，多数患儿PAP显著降低，同时氧合指数增加。NO吸入用于治疗CHD患者术后威胁生命的严重PAH，也能获得理想效果。这其中应当注意的是，有些患儿NO吸人虽不能直观明显地降低PAP（如持续Pp/Ps≥0.5、肺动脉收缩压不变），但氧合指数显著升高，也说明达到了预计的临床疗效。国内外多项研究已证明，吸入N0治疗先心病术后严重PAH，有些病人虽PAP或许不会有明显下降，但一般来说氧合指数均会有明显增高。 3.3 量效关系 NO吸入治疗提倡高浓度氧伴低浓度NO（10~80 ppm），一般成人NO吸入浓度多从20 ppm起用，稍较儿童高。儿童NO吸入浓度取范围为6~30 ppm，以平均20 ppm效果较好，婴幼儿浓度应进一步减低。Cornfield等研究表明[27]，PAH婴儿20ppmNO吸入效果立竿见影，若吸入浓度低于20ppm，非但会达不到所期望的临床效果，甚至还有可能会带来某些负面影响。可快速显效，而应用亚治疗剂量的NO吸入治疗可能会削弱20 ppm NO吸入治疗效果，并且可能有不利的临床结果。NO吸入的有效浓度个体差异较大，不同患者对同一NO吸入浓度反应程度相差甚远，应引起足够重视[28]。 虽说NO能够选择性扩张肺血管，但若使用不慎，对机体也有毒害作用。临床研究重点之一在于寻求最佳量效关系（最低有效浓度），但目前尚未达到共识。有研究[29]比较20ppm，40ppm，60ppm和80ppm不同浓度NO吸入对PAH患者血流动力学和心功能的影响，发现吸入20ppm NO即可达最大扩血管效应，增加吸入NO浓度，PAP、肺血管阻力不再进一步降低，提示吸入NO疗效与浓度关系仅在一定范围内呈量效依赖关系，超出此范围则无量效叠加作用，建议吸入NO最佳浓度以不超过20ppm为宜。另有研究发现[30]，将PAH患者吸入NO浓度逐渐从20ppm 增至160ppm，在80～120ppm范围内PAP降幅达最大值。合并有轻度肺纤维化的，吸入NO浓度往往增加达160ppm时，PAP才能降到谷值。提示合并有肺纤维化的PAH患者，要比其他PAH病人吸入更高浓度的NO，才能达到最大肺血管扩张效应，这可能是由于肺纤维化使肺换气功能障碍，肺毛细血管床减少，导致NO弥散速度减慢和弥散量降低，影响NO对肺血管的作用。 3.4 毒副作用及安全性监测 NO是一种自由基，性质活泼，能自由透过细胞膜，具有潜在的毒性作用，主要包括：①NO可转化为有毒氧化产物NO2 和N3O4，直接损伤肺组织，NO本身作为氧化物，也可使细胞受损和死亡；②NO的蛋白硝基化作用能使肺泡表面蛋白失活；③能使氧合血红蛋白转化为无携氧能力的MetHb，造成缺氧和肺水肿；④抗血小板粘附和聚集，抑制血小板功能，延长出血时间。 NO吸入治疗过程中，为防止毒副作用的发生和确保安全，应实施并完善各种监测措施[31]：①经肺动脉漂浮导管持续监测PAP；②通过SpO2、SaO2和常规血气分析，适时监测氧合状态；③定时测定NO/NO2比值；④高铁血红蛋白血症病人禁用NO，其他病人当血液MetHb浓度超过2％时，应及时报告；⑤监测病人血小板计数，对有出血倾向者，尤其是早产儿在NO吸入治疗过程中应密切观察出凝血功能变化。 |
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