一、PET成像原理与技术

      PET联合应用闪烁造影术和计算机断层扫描技术。标记有放射活性追踪剂（11C、13N、15O、18F）的生物物质注入到待测物体中，跟踪放射活性物质在靶器官中的分布，从而检测到该种生物活性物质的代谢分布。根据神经元的激发伴有区域脑血流（rCBF）的变化，PET常用15O标记的水显示rCBF的变化。脑代谢率的研究使用放射核素标记的葡萄糖和氧来完成。另外一种研究神经追踪的方法是检测标记配体从结合位点被取代数量。例如，M1和M2受体非特异性拮抗剂11C苯扎托品用于研究麻醉下胆碱能毒蕈碱传递作用。

     二、fMRI成像原理与技术

     fMRI是以脱氧血红蛋白的磁敏感效应为基础的MR成像技术。局部脑皮质通过外在特定任务刺激后（神经刺激后局部脑区激活），局部脑血流增加，即氧合血红蛋白增加，而局部脑耗氧量增加不明显，即局部脱氧血红蛋白含量相对降低。这就是血氧水平依赖（BOLD）现象。

     fMRI 成像基本过程是通过外在有规律任务与静止两种状态的交互刺激，经傅立叶转换获得一系列随时间推移的动态原始图像，在离线工作站作图像后处理，通过设定阈值使两种状态下的原始图像进行匹配减影，同一层面的减影图像经像素平均化处理后，使用交叉相关技术重建功能激发图像。

      三、麻醉药中枢作用位点的研究

      麻醉药物产生剂量特异性和中枢神经系统功能的可控性改变。利用麻醉药物和麻醉深度监测仪可以调控病人的意识状态；脑成像技术可获得相应镇静水平的大脑皮层语言功能区的成像和剂量依赖性脑功能区活性改变，以探索不同神经生理状态下脑功能区的活性变化。一般认为麻醉药物发挥效应的可能靶区是网状结构——丘脑激活系统、感觉和痛觉传导路、联合区和与记忆有关的脑区，脑成像技术为研究麻醉作用机制提供系统的功能解剖学方法。1995年，Alkire及其同事应用18F-FDG（18氟脱氧葡萄糖）研究异丙酚诱导的清醒和意识丧失（异丙酚平均浓度3.5±0.6mg .ml-1）两种状态下脑葡萄糖代谢率的变化，发现异丙酚产生中枢神经系统代谢抑制，其中大脑皮层的抑制要比皮质下明显，而皮质代谢率无区域性显著变化。

     1996年，Fiset等人应用15H2O PET研究异丙酚不同镇静水平时中枢神经系统rCBF的变化。他们发现与清醒控制及不同水平的整体和整合任务有关的丘脑、眶额皮层和从中顶枕向双侧延伸至顶枕裂区大部区域的rCBF显著减少。这一研究结果支持异丙酚在脑皮层发挥区域效应以及脑内存在对麻醉作用敏感的结构的假说。如果研究结果得到验证，那么明确的神经网络参与麻醉作用维持的观念，有助于指导全麻的细胞和分子机制的研究。

     1999年Fiset及其同事应用15H2O PET观察异丙酚梯度麻醉下大脑皮层rCBF变化，却得出不同的结果，即rCBF全面减少，除特异性皮层区（角回、扣带前区、顶叶和颞叶皮层）外，以中丘脑相对突出，而中脑与丘脑的血流变化密切相关，提示异丙酚的麻醉作用与觉醒系统的变化一致。从这些研究我们可以推测，异丙酚作用于中丘脑、角回、扣带前区、顶叶和颞叶皮层，也可能作用于更加特异的解剖位点而产生上述脑区的血流改变。

      应用PET可清晰准确显示刺激活化感受疼痛和触觉振动刺激的神经传导通路，麻醉作用的实质即是阻断外部伤害性刺激的感觉传导，但是麻醉药破坏神经传导的确切机制仍不清楚。伤害性刺激的阻断是不是发生在背角、丘脑还是初级或次级感觉皮层水平？我们是否仅是调节与痛觉有关的整合和情感功能？丘脑、眶额皮层和顶枕裂区对于麻醉药作用是否呈现剂量依赖性变化？

      1997年，Fiset等人研究志愿者在异丙酚靶浓度逐渐增加（即异丙酚不同镇静水平）的同时给予振动-触觉刺激时皮层活性的变化。在异丙酚较低镇静剂量下（0.5mg .ml－1），初级和次级感觉皮层以及丘脑的活性显著降低；深度镇静时降低更加显著；当达到无意识水平时，几乎完全失去活性。研究结果提示即使仅仅轻度镇静神经传导功能就发生相对显著性变化，可以解释为初级和次级感觉皮层以及丘脑对外部触觉刺激的相对不敏感。

      应用18F-FDG PET研究发现，氟烷和异氟醚麻醉引起大脑皮层葡萄糖代谢的减少，其中以前脑基底结构、丘脑、边缘系统和小脑相对明显。

      Pittsburgh应用15O标记水研究志愿者吸入20%N2O和吸入20%N2O的同时给予热伤害刺激时脑葡萄糖代谢率的变化。研究发现神经元激活的变化方式和定位与N2O的行为效应一致，吸入20%N2O后大脑皮层活性降低与疼痛感觉区（丘脑、副运动区和扣带前回）密切相关，同时受试对象主观感觉疼痛程度减轻。他们还研究了单独应用芬太尼和芬太尼复合热伤害性疼痛刺激时，与非伤害性刺激有关脑区rCBF增加，而其他脑区rCBF下降，芬太应用后不同脑区rCBF的变化不同，难以解释芬太尼的镇痛作用。

     Veselis等人使用15H2O作为放射活性追踪剂，发现咪唑安定减少多处皮层区的血流，选择性减少丘脑的血流，以剂量依赖性方式改变与觉醒、记忆和信息加工有关的角回、扣带前区、顶叶和颞叶皮层脑功能区的rCBF。

      Ketter TA等将普鲁卡因快速注入人体，用15O-H2O PET观察大脑皮层的血流变化。他们发现全脑的血供都能增加，尤其是在边缘系统前部；另外，普鲁卡因诱导产生恐惧感和产生愉快感的二组人群的脑血流也不相同，产生恐惧感组的左侧杏仁体的血流量显著增加。普鲁卡因诱导的幻视可能与全脑和枕叶血流增加有关，枕叶血流的增加程度与幻视的强度成正比。

     PET为我们探索与神经传递有关的麻醉作用开拓了另一新的视角。文献报道，胆碱酯酶拮抗药Physostigmine能透过血脑屏障逆转麻醉作用。抗毒蕈碱药东莨菪碱也可透过血脑屏障产生镇静和麻醉药协同作用。研究表明中枢胆碱能系统在麻醉效应产生中发挥一定作用。Fiset已经应用非特异性M1和M2受体拮抗药11C-苯扎托品研究异丙酚诱导的意识丧失状态下毒蕈碱受体占据情况。

    PET不仅从形态学角度描述麻醉药作用神经解剖定点，它还可能用于特异性受体研究。PET显像受体亚型的区域分布变化结合CBF或CMRgluc的改变有助于进一步明确麻醉药物的脑内作用位点。Alkire等认为异氟醚和异丙酚的脑内代谢效应（18F-FDG PET研究）与脑内选择性神经递质系统的区域分布有关（死后经免疫组化分析明确受体密度）。在理论上这种方法正确有效，而且研究显示异氟醚和异丙酚麻醉的脑内代谢抑制模式不同。异丙酚的脑区域代谢抑制与局域［3H］安定和［3H］氟硝安定结合存在相关，提示GABAA复合体的安定结合位点，极有可能是异丙酚脑内作用位点。异氟醚减少CMRgluc一方面与苯二氮卓结合不存在相关，提示异氟醚的作用机制较复杂，可能作用于脑内多个受体位点，用通俗的语言说，异氟醚是脑内“污染剂（dirtier）”；另一方面与毒蕈碱受体密度呈负相关，而毒蕈碱受体系统与唤醒作用有关，提示异氟醚以毒蕈碱受体局部密度减少的方式，抑制唤醒系统。

     脑成像用于麻醉作用机制的研究是以血流和葡萄糖代谢的增加指示区域神经元的激活，这与生理上的激活一致，而与药理学失活的关系仍不清楚。药物引起脑区代谢降低在某些情况下是药物调节该脑区突触活性所致，但也不完全是，因为神经通路的抑制可影响其投射区的代谢活性。例如：丘脑体感传入抑制可减少体感皮层的神经活性。1993年Angel及其同事报道丘脑激活是某些麻醉药物的一个重要作用位点，当然也包括主要作用于GABAA复合体。这些电生理研究与1997年Antognini应用fMRI的研究结果一致，即给予麻醉药物后皮层体感激活缺如，尽管丘脑活性依然完整，提示在丘脑“门”的皮层感觉传入夺获。此时，可见皮层功能失活，但麻醉作用位点仍在丘脑。

     四、记忆的研究

     自从1991年Belliveau首先应用fMRI于视觉功能成像后，正常脑功能的fMRI研究相继出现，涉及到视觉、运动、听觉、语言以及记忆等认知功能。Kwong与Belliveau等学者对7例正常人用8Hz光线刺激研究初级视觉皮层的局部血流量、血氧含量与信号改变的关系，认为血氧可作为内源性对比剂，为了解脑生理功能提供了新的途径。Mentzel对31例志愿者应用Wisconsin卡片分类法进行了认知功能研究，结果发现激活区域主要位于双侧额叶前部内侧及背侧，与BA44、45、46区有联系，以右侧为主，同时在基底节、丘脑核团的内侧也有活动，并认为脑功能会较其他功能成像手段更具有前途。

      人类的记忆是相当复杂的认知功能，过去事件对当前经验的影响不仅能够通过外显记忆来表达，也能通过内隐记忆来表达。研究人员对内隐和外显记忆的差别进行了大量研究，包括：正常被试的认知学习，记忆受损者的神经心理学研究，以及电生理学与脑成像研究。大多数证据支持了这样的假设，即记忆的内隐和外显形式依赖于不同的记忆系统，而这些记忆系统与大脑的不同区域相联系。

      人类的记忆可区分为编码、储存和提取等独立而又相互作用的过程，其中编码和提取是非常活跃的过程。编码指对信息最初的加工，它产生记忆痕迹；提取指对过去编码信息的重新激活或印迹激活。脑成像技术为观察在真实事件条件下分离上述的记忆过程提供可能性。

     在大量的内隐记忆测验中研究者主要提出两种启动：知觉启动和概念启动。知觉启动发生在材料驱动的内隐记忆测验中，概念启动发生在语意或者概念驱动的内隐记忆测验中。我们所研究的主要是知觉启动。

     1992年，Squirre等人在PET扫描开始之前，被试者先学习一个词表，几分钟后进行词干补笔。有两种扫描条件：词干可以用学过的词补笔（启动的条件下）；词干不能用学过的词补笔（基准条件下）。他们比较了基准条件和启动条件下的血流估计值，发现启动与外纹状体皮层区的血流降低有关（双边的，右侧降低的程度比左侧更大）。1998年，在Buckner等人的fMRI研究中，给被试者呈现一幅单色客体的图画，要求被试判断这个客体是否能运动（如bike）还是保持静止（如tree）。结果表明：对比由新项目和重复项目中得到的激活模式，发现重复项目在外纹状体皮层区的激活降低了。这两项研究表明：内隐记忆启动与外纹状体皮层的活性降低有关。

     外显记忆提取是被试积极地、有意地努力获得学习过的信息。大量的PET研究已经发现，当要求被试有意识地回忆所学过的信息时，前额叶皮层区，最重要的是，右背侧前额皮层“点亮”了。Buckner等人利用fMRI研究认为，被试的不成功提取和成功提取都引起显著的右前额激活，结果在两种实验类型间没有差异。这两项研究结果可解释为：前额叶皮层（右>左）由许多外显提取任务所激活，并在本质上与提取成功无关。

      总之，脑成像为在体脑功能研究提供新的手段，有助于理解不同意识水平的神经加工过程。麻醉医生掌握麻醉药物的药理学知识、积累了大量临床经验，可以在安全和可调控模式下调节志愿者的意识状态，这使得麻醉医生在神经科学领域研究中发挥重要作用。

                                          文章来自：首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科