Analysis and Evaluation on Pharmacokinetic Parameters of Propofol by Target Controlled Infusion<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

王 江 综述
郑 宏 审校
新疆医科大学第一附属医院麻醉科
新疆乌鲁木齐市鲤鱼山路1号，乌鲁木齐 830000
Jiang Wang  and Hong Zheng
Department of Anesthesiology, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University 830000

ABSTRACT

Propofol administered by target-controlled infusion (TCI) has been widely used in the anesthetic induction and maintenance. The performance of TCI system is mostly determined on the degree of match between the selected pharmacokinetic parameters and the pharmacokinetis of subjects. This article reviews the researches on the accepted six kinds of pharmacokinetic parameters of Propofol by TCI, the influence factors, the deficiency and the future.
Key words: Target-controlled infusion; Propofol; Pharmacokinetic parameters

静脉麻醉作为临床麻醉的主要方法之一，半个世纪以来无论在药理学、新药开发还是在输注技术方面都有了长足的发展。尤其是近十年来计算机辅助的靶控输注技术日趋成熟，极大的丰富了现代麻醉学的理论与实践。尽管如此，TCI在临床应用中还存在严重缺陷：（1）TCI的设计未与药效动力学相结合，因此尚未建立具有反馈效应的闭环输注系统；（2）目前国内所应用的TCI装置其药动学参数均采用国外文献报道的数据，而且是小样本人群所获得的均值^[1-2]。（3）TCI的设计未考虑特殊群体药代-药效动力学的变化，如血液稀释、低温等。据此设计出的给药模式针对特殊群体应用时就会出现严重的局限性，不能发挥其应有的先进性。由于TCI是以静脉麻醉剂药动学的房室模型为基础，其准确性与安全性取决于所采用的药动学参数与病人实际情况的匹配程度，因此必须强调群体与个体相结合的原则。通过对各种药动学参数的分析与评价，为临床选用合理的参数提供理论依据,不仅有利于指导临床麻醉合理用药、保证病人麻醉安全、平稳和及时苏醒，而且为我国自行设计出符合国人生理特点的由计算机控制的闭环输注系统奠定理论基础。目前，在国内外临床麻醉界通常采用的异丙酚TCI的药动学参数有Marsh等六种，见表1。
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　　本文拟对上述参数进行比较分析，探讨影响药动学参数的因素，分析靶控输注的缺陷并预测未来理想化的TCI体系。

一、六种常用药动学参数来源的方法学比较
　　六种参数中所确定的样本含量Shafer为49例，Tackley为8例，其余介于两者之间。病人ASA分级除Shafer为Ⅰ-Ⅲ级之外，其余均为Ⅰ-Ⅱ级。受试者年龄大致可分为三段：＜12yr（Marsh）；18-60yr（Kirkpatrick 1，Shafer，Gepts，Tackley）；60yr（Kirkpatrick 2）。体重分为两段：30kg（Marsh）；60kg（Gepts，Shafer，Kirkpatrick，Cockshott，Tackley）。采用两种给药方案：一是Bolus给药（Gepts，Shafer，Kirkpatrick，Cockshott）；二是根据靶浓度给药：其中Tackley采用恒定靶血浆浓度3ug/ml，Marsh是将病人体重输入Psion软件，按照计算出的理论上的靶血浆浓度输注。采样部位除Gepts采自动脉血外，其余均为静脉血。采样持续时间从80min到1440min不等。手术种类：Shafer和Marsh参数来源的受试者为普外手术，Cockshott和Tackley为体表手术，Gepts为泌尿手术，Kirkpatrick的手术种类不详。麻醉方法：Shafer，Kirkpatrick，Cockshott，Tackley均采用全麻；Gepts和Marsh采用区域阻滞加静脉复合麻醉。血药浓度检测方法：Marsh为气相色谱法，Gepts为高效液相法，余为高效液相-荧光检测法。计算药动学参数所采用的软件：Marsh为Psion软件；Gepts，Kirkpatrick和Cockshott为Peck等所描述的Elsfit软件；Shafer为Mkmodel软件；Tackley自主开发了一套软件； Shafer采用二室药动学模型，其余均采用三室药动学模型。
　　因此，上述六种参数在方法学上有如下特点：（1）样本含量均小于50例，不符合群体药动学参数样本的基本要求（一般要求至少50例）。（2）无准确详细地说明每一种参数的应用对象及范围。（3）血药浓度的测定方法不统一。（4）参数来源究竟采用二室还是三室模型尚未统一。

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二、六种药动学参数的中央室容积及各转运速率常数的比较
　　从表2可见，六种参数无论是中央室容积还是房室间的转运速率，其数值差别较大，Vuyk和Coetzee将同一群体的受试者分别应用不同来源的上述参数进行TCI比较研究的结果表明：选择这六种参数中的任何一种行TCI其结果均在可接受的范围之内。其中靶浓度设在3-6ug/ml时Tackley参数的性能要优于其它参数，依据为Tackley参数选用三室药动学模型和由固定靶浓度得出，从而更接近TCI的实际情况。

三、异丙酚TCI药动学参数的影响因素分析
　　TCI的理论基础是药动学房室模型，而实测浓度与靶目标浓度的差值除受手术、血流动力学及采血时点等影响外，很大程度上取决于所选用的药动学参数。文献报道的药动学参数由于研究对象、测定方法、所用软件等不同而致差异较大。一般影响药动学参数的主要因素有三点：（一）人口统计学因素，包括年龄、性别、体重、身高及种族等。（二）生理病理因素，包括心、肝、肾、胃肠道功能及生化血液学指标等。（三）其他影响因素，包括吸烟、饮酒、并发症及合并用药。异丙酚TCI药动学参数与其他药动学参数一样，也受上述诸多因素的影响。在异丙酚TCI血浆药物浓度预测的准确性方面也存在二个问题：第一，在总体水平上表现出过高或过低地预测实测血药浓度，这是由所选用的药动学参数与病人实际的药动学不匹配的问题造成的。第二，在具体的病人群体中，由于个体间药动学的差异而影响计算机预测的准确性。因此，在上述六种异丙酚TCI药动学参数的获得过程中，尽管作者严格控制纳入标准，但仍存在许多影响因素^[3-13]：
　　1.年龄：异丙酚TCI期间老年人血药浓度明显高于年轻人，清除率和分布容积低于年轻人，这可能与年龄相关的肝血流量降低导致了药物清除率的下降有关，特别是异丙酚主要经肝脏代谢，故其血药浓度在同等剂量下高于年轻人。同时，由于老年人清除率降低约20%，也要求适当减少异丙酚的维持剂量。研究表明大于65岁的老年人输注异丙酚1.5h其所需量比年轻人少24%。儿童的药动学参数的改变主要是增加了单位体重的分布容积和药物的清除率，系统的偏离性和精确性与成人类似，但所需的输注速率和靶浓度要高于成人。
　　2.体重与性别：体重与总体清除率呈正相关，肥胖患者的清除率明显高于正常人；性别能明显影响药动学参数V3、Cl1和Cl2，女性有较高的清除率和分布容积，而体重仅影响Cl1。
　　3.椎管内麻醉：一般认为椎管内麻醉能降低外周血管阻力，导致过高的估计中央室容积，因此血浆异丙酚浓度在椎管麻醉复合异丙酚输注时要高于全凭静脉麻醉。
　　4.采血样的位点：以静脉血为基础的药动学参数应用时，其实测浓度明显高于预测浓度；动静脉浓度差异随着输注的停止而迅速降低。动静脉血浓度差异与采样时间呈负相关。由于是经动脉将药物运送到靶器官并最终与效应室达到平衡，而静脉血仅反映器官排出药物时的浓度，因此动脉血浓度比静脉血浓度更有意义。
　　5.输注速率和靶浓度的设定：异丙酚的输注速率越高，不同的血管种类和部位的浓度差异就越大。一般为了较快获得异丙酚的靶浓度，初始速度达到1200ml/min，但在三室模型中血中浓度的迅速混合是不可能的，导致动脉血浓度过高，明显影响病人的血流动力学的稳定性。同时靶浓度设定的越高，实测浓度与靶浓度的差异就越大，这与输注速度和异丙酚的特性有关。
　　6.肝功能：肝脏是异丙酚的主要代谢器官，肝血流的降低可能是影响异丙酚药动学参数的原因之一。减少肝血流量能降低清除率，从而导致较高的血药浓度。
　　7.输注时间与体位：经临床验证，在6-17h异丙酚TCI中，预测血药浓度的准确性在临床可接受的范围之内。仰卧位时稳态分布容积和清除率明显大于俯卧位，因此同样靶浓度TCI用于俯卧位时应警惕过量。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

四、六种异丙酚TCI药动学参数的准确性评估
　　药动学参数同其他生理参数一样存在明显的个体差异。理想的药动学参数是用群体参数来定量描述这种个体间和个体内的变异，并通过分析性别、体重、肝肾功能及合并用药等因素对参数的影响来调整用药方案，以更好的预测用药效果。靶控输注的准确性主要取决于所选用的药动学参数，但到目前为止尚未得到异丙酚TCI群体药动学参数。在临床实际应用中，认为实测浓度与预测浓度20-30%的差异是可以接受的，由此看来，使用非群体参数极大地提高TCI的准确性是不可能的。因此，在目前状态下使用TCI时必须考虑以下三个因素：第一，输注泵模型工作的准确性。第二，所选择使用的药动学参数与病人的药动学特性的匹配程度。匹配的程度越高，TCI预测的血浆浓度才能越接近于实测的血浆浓度。第三，麻醉科医师对所选择的静脉麻醉药的药动学参数来源及应用范围的熟悉程度。在以上三个因素中，第二点尤为重要。与病人最匹配的来自文献的药动学参数可用几种方法来决定：第一，如果一种药动学参数在一个特定的病人群体中得出，那么这个药动学参数就能运用于与这个病人群体相似的群体。第二，以群体为基础的药动学参数应用于特殊个体病人时允许使用校正参数。

五、展望
　　就目前而言，TCI系统能自动达到并维持所设定的靶浓度，但不能根据麻醉深度及手术刺激需要自动调整所设定的靶浓度。如果效应信息能反馈给靶控系统并自动完成对靶浓度的调节，即可形成所谓的闭合环路麻醉（closed-loop control of anesthesia）。效应系统的来源有二：一是药物效应，如脑电双频谱指数（BIS）；二是药物浓度。目前还不能对静脉麻醉剂的血药浓度实施动态测量，但是随着生化技术的发展，有希望像吸入麻醉剂那样做到监测体内的实时血药浓度，并以此来调控麻醉深度。 因此，未来理想化的TCI体系必须建立在群体药动学的基础上，将尽可能地考虑影响药动学参数的诸多因素，结合药效学，建立具有反馈效应的闭环输注系统，为麻醉科医师高质量地实施临床麻醉提供可靠的技术保障。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参考文献
1   Vuyk J et al. Anesth Analg 1995; 81: 1275-1282.
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3   Marsh B et al. Br J Anesth 1991; 67: 41-48.
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10   Vuyk J et al. Br J Anaesth 2001; 86 (2): 183-8
11   Simons PJ et al. Xenobiotica, 1988; 18: 429-440.
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 Tsubokawa T et a1. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47(4): 488-90.

王江，女，1967年生，副主任医师。1989年毕业于新疆医学院医疗系，分配到乌鲁木齐铁路西山医院，一直从事临床麻醉，1993年在四川大学华西医院麻醉科进修学习1年。发表论文三篇。2001年考入新疆医科大学硕士研究生，2002年在四川大学华西医院麻醉与危重医学实验室实验研究1年。研究方向：静脉麻醉剂的靶控输注。