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Remifentanil in Neurosurgery

刘敏   王保国

中国医学科学院首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科，北京  100050

Min Liu，Bao－guo Wang

Department of Anesthesiology，Beijing Tiantan Hospital，Affiliate of Capital University of Medical Sciences，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100050，China

ABSTRACT

　　Remifentanil is a new ultra－short－acting opioid with rapid onset and offset of action. At a clinical dose，remifentanil shows little influence on ICP（intracranial pressure）and cerebral CO₂ reactivity，it decrease MAP in a dose－dependent way which affects CPP（cerebral perfusion pressure）. Applying in craniotomy，remifentanil provides stable hemodynamic condition，shorter recovery time and higher recovery quality，thus neurological function evaluation can be performed much earlier. Much importance should be attached to postoperative analgesia，thus to avoid some adverse events such as an increase of ICP and intracranial hemorrhage. Remifentanil shows advantages in awake craniotomy. Remifentanil TCI using for craniotomy is beneficial to keeping circulation stable.

　　Key Words：Remifentanil；Neurosurgery；Craniotomy；Awake Craniotomy；Target－controlled Infusion

　　理想的神经外科手术麻醉药物应不增加脑血流，不削弱脑的自主调节能力，不改变脑血管的CO₂反应性，同时应满足术中麻醉镇静深度和镇痛深度的迅速调节，术后患者快速恢复，可配合外科术后的神经功能评价。仅从镇痛方面来考虑，雷米芬太尼是接近理想的药物。

　　一、雷米芬太尼的药理学特点

　　雷米芬太尼是由英国开发的一种新型短时效阿片类镇痛药。药效学研究证明雷米芬太尼是典型的μ阿片受体激动剂。与芬太尼、阿芬太尼等传统阿片类药物相似，雷米芬太尼具有镇痛作用、呼吸抑制等阿片类药物所共有的作用。然而与传统的阿片类药物相比，雷米芬太尼的药物动力学有着本质的区别。雷米芬太尼是通过非特异性酯酶水解代谢，这些酯酶广泛存于机体的血浆和组织中。而且这种水解作用不受遗传变异性和体内其他特异性酯酶（如胆碱酯酶）的影响，不依赖于肝肾功能。而且其分布容积小，在机体内迅速再分布。人体研究和动物研究显示雷米芬太尼被非特异性酯酶迅速水解代谢，终末清除半衰期为3.8～8.4min。雷米芬太尼血浆－效应室平衡半衰期仅为1～1.5min，加上其分布容积小的特点，因此起效十分迅速，研究显示单次给予一个Bolus，达峰效应时间仅1.5min。雷米芬太尼还具有一个重要的特点，即不具有蓄积作用，停药后血浆浓度迅速降低，其清除速度与输注时间长短无明显关系，也就是其持续输注半衰期仅3～5min，与输注时间长短无关。这与传统的阿片类药物有着明显的区别，使得雷米芬太尼可以更安全地长时间用于临床。研究表明，少数会影响雷米芬太尼清除率（如年龄）和分布容积（如体重）的因素并不会对其药效持续时间产生明显的变化。也就是说，与其他阿片类药物相比，在一定人群中，使用雷米芬太尼可以有一个相对更稳定的稳态血浆浓度和清除速度。当然，雷米芬太尼的药效学存在着个体差异。但是由于其快速起效、快速清除的药动学特点，即使对于某个个体用药过量时也可通过改变输注速度迅速调整血浆浓度，减少不良反应的发生。有研究显示，术中采用0.025～2μg/kg^－1/min^－1的不同速度输注雷米芬太尼，其术后患者自主呼吸的恢复以及拔管时间均在3～7分钟范围内^[1]。

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　　二、雷米芬太尼对脑血流、脑灌注、ICP、CO₂反应性的影响

　　由于脑特殊的解剖和生理的特点以及颅内占位的病理生理变化，当一种新型麻醉药用于神经外科手术中时，必须对一系列参数进行观察，包括脑血流、脑灌注、脑代谢、颅内压以及脑血管的CO₂反应性等。自1992年来，对于雷米芬太尼在神经外科手术麻醉中的应用进行了一系列的临床研究。

　　Warner DS等人^[2]对阿芬太尼（10μg／kg，20μg／kg）与雷米芬太尼（0.5μg／kg，1μg／kg）进行了比较，结果显示雷米芬太尼与阿芬太尼相似，可引起剂量依赖性的平均动脉压的下降，脑灌注压下降（给予1μg／kg的雷米芬太尼1min后，CPP下降最大幅度达到26％），且雷米芬太尼对于血压的影响程度是阿芬太尼的30倍（剂量比为20：1），但对颅内压影响不大，四组患者平均最大颅内压增加值均低于5mmHg，认为脑灌注压的下降主要是由于MAP的降低，得出结论认为与传统的芬太尼族药物相同，雷米芬太尼可以用于神经外科手术。Guy J，Warner DS等人^[3]观察了雷米芬太尼在神经外科麻醉时（联合66％笑气吸入）对脑血流和CO₂反应性的影响，结果显示ICP为11±7mmHg，正常通气时脑血流为31±7ml/100g^－1/min^－1，过度通气后脑血流速度降为21±6ml/100g^－1/min^－1，认为雷米芬太尼可以用于神经外科手术麻醉。

　　Ostapkovich，Noeleen D等人^[4]比较了幕上肿瘤手术中联合66％笑气时，雷米芬太尼（1μg/kg^－1/min^－1）和芬太尼（2μg/kg^－1/h^－1）对于脑血流和CO₂反应性的影响，手术开始时将PaCO₂控制在28mmHg，在硬膜打开后，在氧气和笑气中加入CO₂，使PaCO₂增加10mmHg，然后测定脑血流（静脉氙气法），之后停止吸入CO₂，当PaCO₂恢复至轻度低碳酸血症时，再次测定脑血流。结果显示两组患者的脑血流无显著性差异，且CO₂反应性也是相似的。当PaCO₂增加时，脑血流均增加。绝对CO₂反应性：雷米芬太尼是1±1.2ml/100g^－1/min^－1/mmHg^－1，芬太尼是1.5±0.5 ml/100g^-1/min^－1/mmHg^－1（P＝0.318）。相对对CO₂反应性：雷米芬太尼是2.6±3.6％／mmHg CO₂，芬太尼是4.5 ± 2.2％／mmHg CO₂（P＝0.197）。雷米芬太尼对于神经系统的影响与芬太尼、阿芬太尼等传统的阿片类药物是相似的，因此雷米芬太尼可以应用于神经外科手术麻醉。

　　K.ENGELHARD等人^[5]观察了雷米芬太尼（负荷量0.5μg／kg，输注速度0.25μg/kg^－1/min^－1）对于脑外伤患者（异丙酚和舒芬太尼背景输注）MAP，ICP，CPP以及CBFV的影响，结果显示用药后各时间点（1min、5min、20min）以及停药后20min，MAP、HR、膀胱温度以及IPP、CPP、CBFV均无明显改变。得出结论，ICU中颅脑外伤患者应用和停用雷米芬太尼均不会影响MAP、ICP、CBFV。

　　小结：与传统的阿片类药物相同，雷米芬太尼对于ICP和脑血流CO₂反应性影响小；由于可以引起MAP剂量依赖性的下降，因此临床使用时应注意维持一定的血压以保证足够的脑灌注压。

　　三、雷米芬太尼在开颅­手术麻醉的应用

　　神经外科手术麻醉要求术中血流动力学保持平稳。Basali，Ayman等人^[6]观察了神经外科开颅手术围术期高血压（血压>160／90mmHg）与颅内出血的关系，结果发现术中高血压与术后颅内出血密切相关，这无疑会影响患者的预后，增加术后并发症，延长住院时间。而术中血压增加的常见原因主要有镇静过浅、镇痛不完善。如果血压过低，会减少脑血供，亦会影响患者预后。而且神经外科手术各步骤（开颅期、颅内操作期、关颅期）刺激强度不同，因此手术过程中，应根据手术刺激强度的变化，及时调整麻醉药物的用量，从而尽可能保持血流动力学的稳定，那么这就要求术中应用的麻醉药物方便易调，无疑雷米芬太尼是极佳的选择。

　　随着神经外科技术的发展，越来越主张如果患者术前意识清楚、手术过程平顺，手术区域不涉及重要功能区，那么术后患者应尽早苏醒、尽早拔管，以利于术后尽早进行神经功能评估。众所周知，传统的阿片类药物在长时输注后往往有蓄积作用，必将影响术后患者呼吸以及意识的恢复，影响拔管时间，也影响了术后对患者神经功能恢复情况的判断。而雷米芬太尼是一种超短效的阿片类镇痛药，其独特的药理学特点决定了即使长时间持续输注雷米芬太尼，在停药后也可以迅速清除，不影响患者术后的恢复。

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　　Guy J等人^[7]对雷米芬太尼在幕上肿瘤切除术麻醉中（联合66％笑气吸入）的应用进行了观察，手术平均时间为5.6小时，在缝皮结束时停用笑气和雷米芬太尼。最终10名患者雷米芬太尼的平均输注速度为0.3μg/kg^－1/min^－1；平均自主呼吸恢复时间为3 min（范围－1 to 10min），平均拔管时间为5min（范围－1 to 14min），平均指令恢复时间为5min （范围－1 to 19min），术后恢复至正常Aldrete 评分平均所需时间为10min；术后首次镇痛需求的平均时间为42min。且无一例患者有术中知晓。随后又对雷米芬太尼（麻醉维持期初始输注速度为0.2μg/kg^－1/min^－1）和芬太尼（麻醉维持期初始输注速度为0.03μg/kg^－1/min^－1）进行了比较，麻醉维持联合66％笑气吸入。两组均有患者由于麻醉过浅需要单次给药，芬太尼组有41％的患者需要吸入异氟醚，大于雷米芬太尼组（26％），但总体两组血流动力学情况基本相似。雷米芬太尼组（最终平均输注速度为0.22 μg/kg^－1/min^－1，手术结束时停止）术中低血压和心动过缓的发生率相似于芬太尼组（最终平均输注速度为0.05 μg/kg^－1/min^－1，盖骨瓣时手术结束前45分钟停药），其中低血压最常见。两组患者术中的ICP、CCP以及CO₂反应性均无显著性差异，大多数患者的脑松弛程度认为是满意的或是可接受的。两组患者术后恢复所需的平均时间相似，术后30min内芬太尼组41％的患者未能恢复正常评分，是雷米芬太尼组（19％）的两倍（P＝0.06）。在这段时间内，芬太尼组有7例患者使用了纳络酮，而雷米芬太尼组无患者使用。术后60min时芬太尼组仍有两例患者由于过度镇静而未能拔管。然而在术后60min的观察时间内，雷米芬太尼组的血压（SBP）要高于芬太尼组，因而拉贝洛尔和肼苯哒嗪的用量也超过芬太尼组。而且雷米芬太尼组患者术后首次镇痛需求的时间（34min）要早于芬太尼组（136min）。研究者得出结论认为雷米芬太尼可以安全的应用于择期幕上肿瘤开颅术，术中应根据循环情况及时调整输注速度，以避免长时间的低血压导致脑组织的低灌注，尤其是年老患者，更应适当降低用量。尽管该研究中两组患者术后恢复无显著性差异，但从患者苏醒后的神志状态以及纳络酮的使用上可以看出雷米芬太尼的总体恢复情况要优于芬太尼组，可控性更强。

　　Coles，Jonathan P等人^[8]比较了异丙酚（50～100μg/kg^－1/min－1）联合雷米芬太尼（0.2μg/kg^－1/min^－1）或芬太尼（2μg/kg^－1/h^－1，在盖骨瓣时停用）或阿芬太尼（20μg／kg／h）在开颅手术中的应用。结果显示异丙酚使用量、术中循环情况以及术后不良事件三组无显著性差异；术后睁眼时间雷米芬太尼组（6±3min）要短于阿芬太尼组（21±14min），但与芬太尼无显著差异（15±9min）。研究者得出结论：雷米芬太尼和异丙酚可以用于幕上开颅手术，术中血流动力学稳定，术后迅速恢复。

　　Murat Gunduz，等人^[9]观察了地氟醚联合雷米芬太尼（0.25μg/kg^－1/min^－1 remifentanil+1.5％～2％ desflurane／50％ N₂O／50％ O₂）或芬太尼（fentanyl单次2μg／kg+3％ to 6％ desflurane／50％ N₂O／50％ O₂）在开颅手术中的应用情况，结果显示术中各阶段（诱导、插管、上头架、切皮、剪硬膜以及缝硬膜）雷米芬太尼组循环情况要优于芬太尼组，且术后睁眼时间，拔管时间以及指令恢复时间雷米芬太尼要明显短于芬太尼，但术后不良事件以及镇痛药的需求两组间无显著差异。得出结论：低浓度地氟醚联合雷米芬太尼可以有效控制术中疼痛刺激引起的应激反应，且术后恢复迅速。

　　小结：雷米芬太尼可以应用于神经外科开颅手术，可以满足手术的镇痛需求；作为一种超短效的阿片类药物，术后苏醒时间短，有利于更早进行神经功能评估，改善预后，提高生存质量；但必须指出由于停药后体内镇痛药成分迅速下降，患者对于镇痛的需求时间提前，因此应做好术后镇痛，以免由于疼痛而引起一系列不良后果。

　　四、术后镇痛

　　由于雷米芬太尼快速消除的特点，术后患者镇痛需求时间早，因此必须在患者完全恢复前即给予镇痛药，并且术后须给予足够的镇痛，以免患者由于清醒后疼痛引起循环波动，增加术后颅内出血的风险。

　　雷米芬太尼快速消除的优点，在术后变成了缺点。多项研究都证实以雷米芬太尼为主的麻醉方法术后疼痛出现早于其他方法，而且传统的只给予术后镇痛的方法（疼痛出现后给予镇痛药）效果欠佳，因此在手术结束前、疼痛出现前就应给予镇痛药（transient analgesia）。术后疼痛成为术后苏醒阶段血流动力学不稳的重要因素，心率和血压升高，可引起颅内压增加，可能引起严重后果，影响患者的预后。目前临床实践以及科研中常用的镇痛方案有阿片类药物（如雷米芬太尼、吗啡、芬太尼、舒芬太尼）、曲马多以及非甾体类抗炎镇痛药（如酮铬酸、扑热息痛）。

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　　七、总结

　　雷米芬太尼作为新型阿片类药物，自从1996年临床应用以来，已广泛应用于神经外科开颅手术。大量研究表明雷米芬太尼可用于神经外科开颅手术，包括清醒开颅手术，术中血流动力学稳定，术后恢复迅速、苏醒质量好。但术后必须做好镇痛，以免引起循环剧烈波动，引发颅内压增高、颅内出血等不良事件发生。此外，雷米芬太尼TCI技术可能是极佳的选择。

参考文献

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3. Guy J，Warner DS，Kirchner J，et al. ICP effects and emergence／recovery profile of neurosurgical patients following remifentanil／N₂O anesthesia [abstract]. Anesth Analg，1995，82：S151.

4. Ostapkovich，Noeleen D.，et al. Cerebral blood flow CO₂ Reactivity Is Similar during Remifentanil／N₂O and Fentanyl／N₂ O Anesthesia. Anesthesiology，1998，89（2）：358－363.

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