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广西医科大学第一附属医院麻醉科　(南宁　530021) 何文政 综述 刘敬臣 审校

　　随着对围术期深静脉血栓(DVT) 认识的不断深入,抗凝治疗在许多国家已成为防治术后深静脉血栓的常规治疗。部分手术病人合并有心脑血管疾病,围术期也使用抗凝药物。因抗凝治疗可增加病人出血倾向,椎管内麻醉操作一旦损伤椎管内血管,可能形成椎管内血肿,引起严重的并发症。因此,如何进行抗凝患者的麻醉及围术期合理应用抗凝药物,是麻醉医生必须面对的问题。现将近10 年来有关抗凝治疗病人椎管内麻醉的研究进展综述如下。

1、椎管内麻醉的优势及抗凝治疗的现状

大量研究证明,椎管内麻醉(脊麻和硬膜外麻醉) 与全麻相比有较大的优势,包括减少外科手术时的出血,提供较完善的术后镇痛,减少手术的应激反应,降低术后免疫抑制及高凝状态。Rodgers^〔1〕统计分析了9559例病人,发现使用椎管内麻醉的手术病人死亡率减少30 ％,髋关节置换、膝关节置换和髋骨骨折手术的病人,术后心肌梗死的发生率减少1P3 ,呼吸抑制减少59％。Moraca 等^〔2〕报道,应用硬膜外麻醉大约可减少50％肺栓塞、40％术后肺部感染、30％急性肾功能衰竭和心脏病的发病率。椎管内麻醉还能减少出血及深部静脉血栓的发生率。一组研究表明,在下肢血管重建术中硬膜外组的血栓范围较小,纤维蛋白溶解标志物增加,可能是导致这种结果的机制^〔3〕。椎管内麻醉还能够促进术后胃肠功能恢复,减少术后恶心、呕吐,利于患者术后恢复。因此,椎管内麻醉在国内外得到日益广泛的应用。抗凝疗法是一种阻止血液凝固、防治血栓栓塞性疾病的有效处理方法,目前抗凝药物常用于治疗静脉血栓栓塞性疾病、急性冠状动脉综合征(ACS) 等,一些外科手术(如关节置换、断肢再植等) 为预防血栓形成,围术期常使用抗凝治疗。在髋关节、膝关节置换和髋骨骨折手术术后没有接受抗凝或抗血小板治疗的病人,DVT的发生率为36％～84％^〔4〕,在髋骨骨折术后没有接受DVT 预防的病人,致命的肺栓塞可高达1219％。因此,髋关节置换、膝关节置换和髋骨骨折手术的所有病人,接受抗凝治疗是必要的。

2、抗凝患者实施椎管内麻醉出现血肿的危险性

椎管内血肿是椎管内麻醉严重并发症之一,由于椎管狭窄和不可扩大的特点,即使少量的出血,也能引起严重的神经后遗症。先天性或获得性凝血功能障碍可增加椎管内麻醉并发椎管内血肿的危险性。椎管内血肿在硬膜外麻醉时的发生率大约为1∶150000 ,腰麻为1∶22000^{〔5 ,6 ,7〕}。然而,目前越来越多的患者因各种原因,需要在围术期使用抗凝药物,这可能增加了椎管内血肿形成的潜在危险性。Owens 等^〔8〕曾报道33例穿破硬膜后出现脊髓血肿的病例,其中61％不是穿刺困难,就是穿刺时有出血,或两者皆有,79％的病例存在某种凝血异常(血小板减少、先天性凝血病或抗凝治疗) 。Wulf^〔9〕回顾了51 例硬膜外麻醉后出现脊髓血肿的病例,其中21例存在穿刺困难,18 例曾静脉使用肝素,14 例术前使用抗凝药;5例强直性脊柱炎患者中,3 例接受抗血小板药物治疗,2例使用低分子肝素。Vandermeulen 等^〔7〕回顾了1906～1994 年发生的61 例与硬膜外麻醉或脊麻有关的脊髓血肿的病例报道,46例为硬膜外麻醉,15例为腰麻,其中42 例(68％)存在多种原因引起的凝血功能紊乱,如使用肝素、血小板减少、肝功能障碍、肾功能不全、使用其他的抗凝药或抗血小板药物等。25％的患者有穿刺或置管困难,25％硬膜外导管有血迹。 

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3、常用的抗凝治疗与椎管内麻醉

3．1、普通肝素　肝素的抗凝作用在于和抗凝血酶Ⅲ特异地结合,使抗凝血酶Ⅲ的构型发生改变,暴露出活性中心,与活化凝血因子作用,灭活血浆中的凝血因子Ⅰa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,从而产生抗凝作用。肝素还能抑制血小板的粘附和聚集,防止血小板的崩解而释放血小板第3因子及52羟色胺。术后8～12h皮下注射5000 U的普通肝素广泛用于预防DVT。Geerts 等^〔4〕回顾了11 项研究,发现在髋关节置换手术的病人,使用低剂量的标准肝素,DVT 的危险性为30％,而对照组为54％。临床通过检测活化部分凝血活酶时间(aPTT) ,检测使用普通肝素病人的凝血状态。皮下注射小剂量普通肝素(5000U ,每天2次) ,通常不会延长aPTT,但在小剂量持续长时间治疗或疲惫不堪的病人,可出现aPTT 延长。有报道5例皮下注射小剂量普通肝素的病人,出现脊髓血肿^〔10〕。Kassis等^〔11〕对50例择期腹部手术的患者皮下注射小剂量肝素(5000U) ,于注射前、注射后2h和4h,分别抽静脉血测定aPTT和肝素浓度,发现肝素均小于012 UPmL ,故认为应用低剂量(≤5 000U) 肝素2h后行硬膜外阻滞是安全的。美国区域麻醉协会(ASRA) 认为皮下使用预防剂量(术前2h用5000U) 肝素的病人行椎管内麻醉没有禁忌证,他们推荐在阻滞后1～2h再给予肝素,可以减少出血的危险性,对于任何接受肝素治疗超过4d的病人,在麻醉或拔除硬膜外导管前应检查血小板记数,以排除肝素导致的血小板减少(HIT) 的可能性^〔12〕。由于使用普通肝素充分抗凝的患者,可能会增加椎管内血肿形成的危险性,尤其在联合使用其他抗凝血药或溶栓药的时候^〔12〕,因此,上述情况应避免选择椎管内麻醉。拔除硬膜外导管的时机为肝素使用前1h或最后的肝素使用后2～4 h。拔管后1h以上,才能恢复肝素的使用。术后注意监测,及早发现椎管内血肿。

3．2、低分子肝素(LMWH) 　低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物,也是依赖抗凝血酶的凝血酶抑制剂,通过分子中特异的戊糖序列与抗凝血酶分子中赖氨酸残基结合,加速凝血酶灭活凝血因子而产生抗凝作用。与普通肝素相比,其特点是:①抗Ⅹa较强,抗Ⅱa作用弱,因此出血并发症少,临床常规皮下应用无需监测； ②在体内不易被血浆蛋白等清除,作用时间长； ③对血小板功能和数量影响小,很少引起血小板减少症^〔13〕； ④使用方便,生物利用度高,半衰期延长,抗凝效果呈明显的剂量关系。在膝关节置换术中,用LMWH预防深静脉血栓比其它抗凝治疗有效,在髋关节手术和较大的创伤同样有效^〔14〕。Geerts 等报道^〔4〕,在大的整形外科手术后,使用LMWH可预防血栓形成。1998年,Horlocker^〔15〕和Tryba^〔16〕报道了52 例与LMWH有关的脊麻或硬膜外麻醉后出现的椎管内血肿,其中欧洲12 例,美国40 例。在美国的40 例中,26 例是硬膜外麻醉,其中12 例与其他的抗凝剂有关,10 例在拔除硬膜外导管后12h出现,10 例脊麻患者,3 例接受了抗血小板药物治疗,1 例使用LMWH静脉肝素化,6 例在手术当天使用LMWH。由于患者术前接受LMWH 治疗可能改变凝血功能,因此,ASRA 推荐在使用LMWH 后,至少10～12h后,方可行椎管内穿刺硬膜外置管。在穿刺置管时出血,不必延期手术,但应在手术后推迟24h开始使用LMWH 治疗。 

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术前使用LMWH的病人,单次脊麻是最安全的。在术前2h使用LMWH的患者,应避免椎管内麻醉。接受大剂量LMWH 的患者,至少在停药24h后,待患者凝血功能正常,才能进行椎管内麻醉。应在最近LMWH给药后10～12h拔除硬膜外导管,并且在拔除导管2h后,方可重新使用LMWH。LMWH 与其他抗血小板药物联合使用,会增加硬膜外血肿的危险性^〔12〕。

3．3、口服抗凝药　最常用的口服抗凝药是华法林(Warfarin) ,属香豆素类药物,其结构与维生素K相似,在肝脏与维生素K竞争性抑制凝血酶原和依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。其作用机制为阻断维生素K环氧化物还原为维生素K和KH2 ,即干扰维生素K的再生,使凝血因子不能合成,从而抑制凝血过程。此类药起效较慢,只有当血液中原有的正常Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子消耗殆尽,而不健全的因子(PIVKⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ) 产生后,才表现出凝血延缓。一般口服24～72h后才见效,抗凝作用于停药后4～5d消失。尽管Wu 等^〔17〕报道了180 例正在口服抗凝药物的患者,接受硬膜外阻滞或蛛网膜下腔阻滞没有发生任何并发症,但大多数学者对此持反对意见,因为一旦发生椎管内血肿,后果极为严重。正在接受Warfarin 治疗的患者,如果行择期手术,术前4～5d需停用该药,改为肝素或LMWH ,再按照肝素或LMWH术前停药的方法进行停药,同时检测国际正常化比率( INR) 和aPTT,使INR 控制在115 内,此时行椎管内麻醉是安全的。正在接受Warfarin治疗的患者行急诊手术,麻醉方法的选择仍有争议,除非椎管内麻醉对患者确有无可争议的优点,否则应选用全麻,以避免椎管内出血。如果行椎管内麻醉,应仔细询问用药距离手术时间,检测INR 和PT,同时应给予新鲜的冰冻血浆、维生素K或浓缩凝血酶复合物快速逆转Warfarin 导致的抗凝作用。对于多数患者,静脉使用维生素K后,PT 或INR 在6～8h内明显下降,直到12～24h才得到纠正,因此麻醉前需再次检测PT或INR。硬膜外导管在INR 控制在115 以内时,可以拔除。假如有留置的硬膜外导管, INR 超过310 时,应暂停抗凝^〔16〕。德国不推荐任何使用Warfarin 治疗的患者行硬膜外麻醉^〔18〕。

3．4、抗血小板药物　阿司匹林是目前国内最常用的抗血小板药物,临床上用于预防心脑血管疾病的发生和改善心脑血管疾病发生后的转归并减少复发。阿司匹林可使环氧化酶活性部位发生不可逆转的乙酰化,而使其失活,抑制血小板中的TXA2 和PGI2 的合成与释放,从而抑制TXA2 诱发的血小板聚集。同时,阿司匹林可以加乙酰基于凝血素和纤维蛋白原,妨碍凝血酶和纤维蛋白的形成,减慢血凝块的形成和加速纤维蛋白的溶解。阿司匹林对血小板环氧化酶的抑制是不可逆的,在血小板的生存期内(8～10d) ,其功能始终处于抑制状态,直至有新产生的血小板,才能恢复环氧化酶的正常功能。Horlocker 和Wedel^〔19〕报道了924例整形外科的患者,在脊麻或硬膜外麻醉下行1000 例次手术,术前使用阿司匹林的患者占21％,没有出现硬膜外血肿,也没有增加穿刺针或硬膜外导管内有血的比率。Owens^〔8〕报道在椎管内麻醉后出现的6 例椎管内血肿,其中2 例使用了抗血小板药物,1 例使用阿司匹林另1 例使用噻氯吡啶。Wulf^〔9〕分析了51 例硬膜外血肿的患者,发现其中2 例与术前未停用阿司匹林有关。Sibai^〔20〕将891 例行硬膜外麻醉的孕妇随机分为低剂量阿司匹林组(60 mgPd) 和安慰组,结果两组均未发生与硬膜外出血有关的并发症。由于术前停用阿司匹林可能增加心脏的危险性^〔21〕,因此,ASRA 不推荐麻醉前停用阿司匹林^〔12〕,假如没有外科禁忌证,术前可以谨慎使用直至手术当天。 

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4、椎管内血肿的症状及处理方法

椎管内血肿最初的症状可能是突然出现的麻木、软弱无力或背痛^〔7〕,46％椎管内血肿的病人最早出现的症状为软弱无力,38％和14％的病人分别出现背痛和感觉障碍。Kreppel等^〔22〕统计,85％的患者出现背痛,个别发生膀胱或(和)肠道功能紊乱。迅速识别和处理椎管内血肿,可以最大限度地恢复病人的神经功能。椎管内麻醉的患者,假如拔除硬膜外导管后出现新的神经障碍,应立即行MRI 检查,如确诊存在椎管内血肿,应立即行外科手术减压。尽管近来有几个有关硬膜外血肿保守治疗成功的病例报道^{〔23 ,24〕},但对于伴有神经障碍的硬膜外血肿,通常需要紧急外科手术。据报道^〔7〕,椎管内血肿的患者,假如8h内行椎板切除减压,清除血肿,77％病人可痊愈或恢复部分神经功能, 如果延误超过24h,只有15％病人能恢复部分神经功能。Kreppel^〔22〕认为,在症状出现12h内行外科手术,2P3 的病人能够完全或较好地恢复神经功能,症状发作后13～24h行手术治疗,几乎2P3的病人其神经症状不能改善,神经功能极少能恢复。

参　考　文　献

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