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血小板活化与心肌缺血和（或）再灌注
刘悦 董振明
1. I/R中血小板活性的改变<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /> 血小板对血管切应力的变化非常敏感，血管切应力仅为5～15Pa/s时即可显著激活血小板。流式细胞仪测定显示，冠状动脉低灌注时即有血小板的活化增强，并伴有血小板白细胞间的黏附升高[4]。临床研究表明，冠心病患者心肌缺血发作时，血小板聚集和释放反应增强，提示冠心病患者存在体内血小板活化[5]。多种研究表明，血小板活化受多种体内、外因素的影响。近年来对血脂代谢异常与血液流变学的研究发现，高脂蛋白促进花生四烯酸代谢，致使血浆中血栓素A2增高，促使血小板聚集性增强，尤其是氧化修饰的脂蛋白，通过降低膜流动性促进血小板聚集性增强，HDL-C则可促进前列环素的合成。一组体外研究显示，在低浓度氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL)作用下，血小板表面迅速有CD63及CD62P表达，LDL只有在氧化后才具有活化血小板的能力[6]。 心外膜冠状动脉和冠状小动脉上交感神经分布密集，心肌缺血的痛觉传入神经即是交感神经，交感神经系统的功能状态与心绞痛[7]、心肌梗死[8]、严重的心律失常[9]以及冠状动脉硬化的发生是紧密相关的。交感神经兴奋使血中儿茶酚胺活性增强，可激发血小板在病变中心区周期性地聚集，导致冠状血流周期性减少[10]。
生理状态下完整而正常的内皮通过产生腺苷、一氧化氮(NO)和前列腺环素(PGI2)以及去除二磷脂腺苷(ADP)等效应阻止了血小板的活化和黏附，并通过NO、PGI2、腺苷、超级化因子的形成介导了血管的舒张。但I/R会造成内皮损伤、功能紊乱，此时内皮的上述效应减弱，而血管性血友病因子(vWF)、血小板活性因子(PAF)、血小板膜糖蛋白-140(GMP-140)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、白介素-8(IL-8)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF)-α等物质的产生增加，引起血小板和白细胞活化并聚集，血管收缩，促进血栓形成，从而表现为促进血小板功能和促炎症状态[11]。 Leo等[12]等发现在缺氧组织复灌时形成的氧自由基可通过直接或间接的方式引起血小板活化、聚集，且此时的血小板的聚集可被氧自由基清除剂减轻[13]。另外，I/R会激活Na+/H+交换，Na+/H+交换也参与血小板和白细胞的激活[14]，也会产生PAF、氧自由基、白三烯和组织蛋白酶G等引起血小板活化[15]。
有研究表明[16]，激活的血小板与白细胞在血管损伤部位的交联极可能是血栓形成的始动环节。在血管损伤处血小板一旦黏附到胶原即被激活，它不仅分泌释放ADP、5-羟色胺(5-HT)、TXA2等进一步激活其他的血小板，而且还增强vWF的释放，使血小板黏附增强，引起更多血小板聚集[17]。另外，活化的血小板对于促进纤维蛋白沉积到一个正在形成的血栓中起着十分重要的作用[16]，最后，活化的血小板会直接触发凝血机制[17]。 活化的血小板促进凝血，加重局部血栓形成：活化的血小板还通过提供磷脂表面，上调单核细胞组织因子的表达及提高凝血酶的形成等机制，参与并促进血液中凝血机制的活化[12,16,18]。 在体内活化的血小板具有抗纤溶的作用。对人的血小板的体内和体外研究均证实：富血小板血栓可抵抗溶栓治疗。动物研究证实：在纤溶早期，当对纤维蛋白-血小板复合物进行溶解的同时，伴有血小板沉积，这使得血栓的溶解过程大大延长，延缓了再灌注的发生。 总之，在I/R过程中内皮细胞的功能紊乱，白细胞的趋化、聚集以及炎症反应释放出的一些炎症介质均对血小板的活化起到了一定的促进作用。有研究显示，血小板与白细胞在促进再灌注后的心肌功能障碍上具有协同效应[19]。另外，血小板活化、聚集后释放出的一些活性物质，对其自身的活化起到了正反馈作用，从而加重了I/R损伤。血小板与白细胞、内皮细胞三者间的相互作用最终导致微循环障碍与阻塞，从而造成微循环功能失常和组织损伤[13,20]。 血小板活化还与缺血后的恶性事件的发生直接相关。血小板聚集可能与异位节律的产生有关。潘宜智等[21]临床研究证实，血小板活化程度显著升高的不稳定型心绞痛患者易发生急性心梗和心肌坏死。
血小板释放多种物质参与缺血及其后的再灌注的病理过程：如P选择素合成并储存于内皮细胞内分泌型Weibel-Palade颗粒和血小板α颗粒内。缺氧和炎症介质如氧自由基、氧化剂、组胺、凝血酶、补体终末复合物(C5b-9)刺激下，胞质中分泌颗粒迅速移行至胞膜并发融合。P选择素于数分钟内表达于活化的内皮细胞和血小板表面，然后逐渐消失。GMP-140是在经凝血酶激活的血小板膜上发现并分离出的分子量140000的糖蛋白，当血小板活化时，α颗粒膜与血小板膜及其开放管道系统膜发生融合，大量表达于血小板表面并形成伪足；β-血小板球蛋白(β-TG)和血小板第四因子(PF4)随血小板的激活而被释放入血，另外，其他的一些活性物质、递质或补体，如：血小板源性生长因子、纤维蛋白原、ADP、TXA2、5-HT等，这些物质不仅引起更多的血小板聚集和有力的冠脉收缩，加重缺血，还加重微循环收缩，导致进一步的微循环拥塞、血栓形成以及冠脉血流的降低[22]。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" /> 基于上述血小板活性与I/R之间的关系，抑制血小板的活化将会减轻I/R造成的不良后果。目前抗血小板药物有(1)环氧化酶抑制剂，如阿司匹林。(2)磷酸二酯酶抑制剂，如潘生丁。(3)血小板膜受体拮抗剂，如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。(4)凝血酶抑制剂，如水蛭素。但这些药物主要作用于血小板活化后的病理改变或某一环节，目前尚无明确的能直接全面抑制血小板活化的药物或方法。因此开发和研制抑制血小板活化的方法或药物将为治疗心肌缺血/再灌注损伤提供新的治疗途径。 参考文献 １. Fishbein MC. Clinical pathologic correlation: reperfusion injury. Clin Cardiol, 1990, 13: 213－217. ２. Fox KA. Reperfusion injury: labortary phenomenon or clinical reality? Cardiovasc Res, 1992, 26:656-659; discussion, 600－601. ３. Nayler WG. Reperfusion injury: laboratory artifact orclinic dilemma ? Circulation, 1986, 74: 215－221. ４. Minamino T, Kitakaze M, Asanuma H, et al. Endogenous adenosine inhibits P-selectin-dependent formation of coronary thromboemboli during hypoperfusion in dogs. J Clin Invest, 1998, 101:164321653. ５． Green LH, Seroppian E, Handin RI. Platelet activation during exercise induced myocardial ischemia. N Engl J Med, 1980, 302: 193－197.
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