ABSTRACT

Objective：To obtain the effect-site EC₅₀ of remifentanil for maintaining satisfied spontaneous respiration in Chinese

Methods：The sequential experimental methods for determination of EC₅₀ was used. 60 Chinese patients with ASAⅠ~Ⅱ were divided into two groups.  30 patients in one group were infused remifentanil by TCI and the patients in other group were infused remifentanil at a certain infusing rate. The TCI Cp increased according to1.2ng/ml,1.7ng/ml,2.5ng/ml, 3.5ng/ml. The certain infusing rate is increased by 0.08 μg.kg^-1.min^-1 , 0.11 μg.kg^-1.min^-1, 0.15 μg.kg^-1.min^-1, 0.20 μg.kg^-1.min^-1 . Respiratory depression was studied by sequential experimental method. The spO₂<92%, ETCO₂>55mmHg or f<8 bpm was used as a criteria for respiratory depression. The data obtained were calculated to determine EC50 using weighted averaging method.

Results： All patients who exhibited unsatisfied spontaneous respiration all showed SPO₂<92%, but ETCO₂ was less than 55 mmHg. Thoracic rigidity was not occurred in all patients. The EC₅₀ of remifentanil were 2.0ng/ml with the 95% confidence interval of  (1.93ng/ml~2.07ng/ml) in the TCI group, and 0.13 μg.kg^-1.min^-1, with the 95% confidence interval of  (0.08 μg.kg^-1.min^-1~0.18 μg.kg^-1.min^-1) in the infusion group.

Conclusion： The EC50 of remifentanil which could depress spontaneous respiration was 2.0ng/ml administered by TCI, and 0.13μg.kg^-1.min^-1administered by infusion.

Key words： Remifentanil; Spontaneous respiration; TCI; Sequential  experimental  methods

雷米芬太尼是一种新型的速效阿片类镇痛药，具有优越的药代药效学特性，它起效迅速，其血浆时—量相关半衰期（context  sensitive  half  time , t_1/2CS）是相当恒定的，并且时间极短，不论输注时间多长，均为3~5min^[1]。阿片类药物如芬太尼、舒芬太尼、吗啡通常用于镇痛，但他们的代谢时间在某些病人中可能会延迟，存在药物蓄积的潜在风险。雷米芬太尼的代谢为非器官依赖性，无蓄积性，使它的作用时间可以预测，有利于病人的治疗预后^[2]，因此特别适用于如ESWL（体外冲击波碎石术）之类的短小手术，也可以用于一些有痛性诊断、治疗，可以减轻病人痛苦，操作过后，迅速代谢，不增加风险^[3]。但使用强效镇痛镇静剂时，呼吸抑制是广为关注的。本研究选择TCI和恒速泵入两种给药方式观察病人的呼吸情况，确定国人静脉给予雷米芬太尼后呼吸不满意的临界点，从而指导临床应用。

                     资料与方法

选择年龄在18-65岁之间ASAⅠ-Ⅱ级的择期手术病人60例。纳入标准：主要实验室检查结果正常，无心、肺疾病，精神状况正常。SPO₂>96%（呼吸空气的情况下）。

实验方法采用半数效量序贯法。患者入室后建立静脉通路，输注乳酸林格氏液约10ml/kg，同时应用惠普多功能监护仪监测血压，脉氧饱和度（SPO₂），应用瑞士产medair呼末二氧化碳监测仪监测呼末二氧化碳（ETCO₂）和呼吸频率（RR）。病人分TCI血浆靶控输注组（A组）和恒速泵入组（B组），所有病人均不给予术前药，恒速泵入采用浙江产持续泵入泵恒速泵入雷米芬太尼，TCI采用思路高公司生产的内嵌Minto模型TCI—Ⅰ型微量输注泵靶浓度控制输注（TCI）输注雷米芬太尼。雷米芬太尼为湖北宜昌人福制药有限公司生产的1mg装冻干粉剂，使用时用生理盐水稀释至50毫升，每毫升含20μg。雷米芬太尼血浆浓度靶浓度按1.2ng/ml,1.7ng/ml,2.5ng/ml,3.5ng/ml等比递增，恒速泵入速度按0.08 μg.kg^-1.min^-1,0.11 μg.kg^-1.min^-1,0.15 μg.kg^-1.min^-1,0.20 μg.kg^-1.min^-1等比递增，数据设定根据预实验设定的。A组观察10分钟，B组观察16分钟。所有病人在给药期间均不给氧。记录每分钟SPO₂、RR、ETCO₂、并进行病人OAA/S评分。呼吸不满意标准：SPO₂<92%，ETCO₂>55mmHg，RR<8次/分钟，或呼吸暂停15秒以上。只要其中任何一项符合标准即为呼吸不满意。第一个病人给予1.2ng/ml血浆靶浓度，观察十分钟，若不出现呼吸不满意，则第二个病人给予1.7ng/ml血浆靶浓度，若仍不出现呼吸不满意，则第三个病人给予2.5ng/ml血浆靶浓度，若出现呼吸不满意，则第四个病人降一个阶梯给予1.7ng/ml。以此类推，B组方法同上。

采用加权法算出EC₅₀值，其他数据采用SPSS11.0 统计分析软件进行统计学分析。呼吸满意和呼吸不满意两组患者一般情况比较采用独立样本的t  检验。

                     结 果

患者一般情况比较，由于按浓度分组各组的样本例数太少，故按患者呼吸情况分为两组，呼吸满意组与呼吸不满意组，两组之间患者一般情况比较无统计学差异（见表一）；各组给药趋势（见图一和图二）。在本研究中，所有患者出现自主呼吸不满意的情况，均表现为SPO₂下降低于92%；RR均有下降趋势，但都未低于8次/分；ETCO₂也均表现出增高趋势，但都未超过55mmHg。0AA/S评分（见表二），EC₅₀值的计算见（表三和表四）。

TCI血浆靶浓度组EC₅₀值：2.0ng/ml,95%的置信区间为1.93ng/ml~2.07ng/ml;恒速泵入组EC₅₀值：0.13 μg.kg^-1.min^-1,95%的置信区间为0.08 μg.kg^-1.min^-1~0.18 μg.kg^-1.min^-1。

                 讨 论

雷米芬太尼是新一代的麻醉镇痛药，其独特的代谢机制－－经血液和组织中非特异性酯酶迅速水解，以及其他药理学特性如：停药后血药浓度迅速下降，代谢产物具有非常弱的药理活性可忽略不计以及具有恒定而短暂的时—量相关半衰期（context sensitive halftime, t_1/2CS，无论滴注时间多长，均为3~5分钟），决定其适合长时间持续输注。具有起效快、镇痛作用强、半衰期短、可控性强、体内无蓄积、毒性小和几乎不造成环境污染等特点，但剂量过大，注射速度过快，仍可导致呼吸、循环不稳定，造成危险。

Minto等在65名健康成年志愿者身上研究了雷米芬太尼的药代动力学和药效动力学^[4,5]，现在，他们的数据被广泛接受并制成药代动力学模型，称为Minto模型，用来实施雷米芬太尼的TCI输注。根据雷米芬太尼的药代学特征，约需4~6分钟（四、五个t_1/2Keo）血药浓度和效应室浓度才能达到平衡。本研究，采用TCI血浆靶浓度，观察10分钟，血药浓度已与效应室浓度达到平衡，我们所用的输注泵可以同时观察血药浓度和效应室浓度，通过观察雷米芬太尼两浓度之间的平衡速度非常快。所以最后结果血药浓度和效应室浓度之间的数值一致。

恒速泵入组，也是根据雷米芬太尼的药代学特点，观察16分钟，经过个4~5个半衰期，血药浓度也达到稳态。

雷米芬太尼引起呼吸抑制是因为它干扰了正常的呼吸模式，降低了通气分配时间（吸入时间/呼吸周期时间）。雷米芬太尼能强效抑制通气，尤其在快速给予一个冲击量的雷米芬太尼后再持续输注，更容易引起有临床意义的低通气^[6]。并且雷米芬太尼的血药浓度与呼吸抑制有关，慢速给予雷米芬太尼可以避免峰浓度的出现，提高了临床使用的安全性^[7]。若将本实验恒速泵入组结果换算成TCI值的话，与TCI组所得结果有所出入，可能与TCI组，开始时Bolus速度太快有关，以至使TCI组的EC₅₀值结果偏低。雷米芬太尼呼吸抑制结果与注药速度有很大的关系，注药速度越快，呼吸抑制越容易发生。

一般来说，雷米芬太尼用于肝、肾功能不全的病人是安全的，但是肝功能不全病人对雷米芬太尼引起的呼吸抑制作用更为敏感，小剂量即可使分钟通气量降低50%以上，而对肾功能不全患者呼吸抑制与正常人无差异^[8，9]。雷米芬太尼呼吸抑制程度不但与给予剂量有关，并且受多种因素影响，如年龄、身体一般状况、疼痛表现、和其他一些因素的影响^[10]。故我们在使用时一定要注意病人的特殊情况，因人而异。

而病人OAA/S评分，下降均在3分或3分以上，所有病人均有意识，故其镇静作用并非非常理想，与镇静药异丙酚混合使用时，可以达到较好的效果,故异丙酚常与雷米芬太尼混合使用，他们之间有很好的协同作用（镇静与镇痛）。

雷米芬太尼血药浓度达到12ng/ml时，肌僵的发生率达20/40，在本研究中所有病人均未出现肌僵情况，可能因为雷米芬太尼的血药浓度较低，或者因为输注时间过短。

综上所述：中国人在单纯使用雷米芬太尼，维持满意自主通气的EC50值，恒速泵入时，速度为0.13 μg.kg^-1.min^-1 (0.08 μg.kg^-1.min^-1~0.18 μg.kg^-1.min^-1)；TCI靶控输注时，血浆靶浓度为2.0ng/ml(1.93ng/ml~2.07ng/ml)。需要强调的是，在给药时一定要注意个体差异，因人而异，严密观察在自主呼吸的病人中的呼吸情况。