您当前的位置：首页 > 主题内容 > 临床麻醉 > 专家评述
咪达唑仑和丙泊酚对炎性反应的影响
时间：2010-08-24 09:09:37 来源： 作者：
| 创伤、应激、感染等是影响围术期病死率的重要因素，与机体免疫状态密切相关。丙泊酚和咪达唑仑是常用的镇静催眠药、麻醉药，被广泛应用于各种麻醉和ICU镇静。因有些病人需较长时间用药，或原已存在不同程度的免疫功能异常，丙泊酚或咪达唑仑对机体免疫系统的影响逐渐受到重视。本文就这方面内容作一综述。 1 对促炎性和抗炎性细胞因子的影响 细胞因子是由激活的白细胞、单核细胞、成纤维细胞及内皮细胞等分泌的、能够促进或抑制炎症反应的小分子多肽类物质。依其作用不同，分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子；也可依照起源，分为T辅助细胞群落1（Th1）型和Th2型细胞因子。大多数促炎性细胞因子属于Th1型,如肿瘤坏死因子-（TNF-）、干扰素-(IFN- )、白细胞介素-2（IL-2）等；而抗炎性细胞因子多为Th2型，如IL-4、IL-5、IL-10等。细胞因子是参与免疫反应的重要因素，两类细胞因子的动态平衡直接关系着疾病的转归和病人的预后。 咪达唑仑和丙泊酚可以通过调节两类细胞因子动态平衡影响机体免疫。相对而言， 关于咪达唑仑对免疫调节作用的研究结果比较一致，认为其有抑炎性趋势。 Zavala等[1]研究表明咪达唑仑可抑制小鼠单核/巨噬细胞系统促炎性细胞因（IL-1、IL-6、TNF-）的分泌；Miyawaki等[2]研究发现咪达唑仑对体外培养的健康志愿者单核细胞中IL-6mRNA的表达呈时间和剂量依赖性抑制。对两组病人持续输注咪达唑仑或丙泊酚48h，发现咪达唑仑组病人血浆促炎性细胞因子明显下降而丙泊酚组显著升高[3]。丙泊酚的这种对细胞因子调节呈双向性的药理学特点已有较多的报道。Salo等[4]将健康人单核细胞与10mg/L 丙泊酚（相当于诱导时血药峰浓度）共同孵育48h，与不加丙泊酚、其他条件相同的对照组相比，IFN-/IL-4值显著增加；Kotani等[5]经气管插管取全麻病人肺泡巨噬细胞，经半定量PCR技术检测发现丙泊酚促进促炎性细胞因子（IL-1、IL-8、IFN-、TNF-）mRNA生成。Takaono等[6]以LPS刺激健康人外周血单核细胞，发现丙泊酚在不同浓度下（0.5mg/ml、5 mg/ml、50 mg/ml）对IL-6，IL-10均表现抑制作用；Gilliland等[7]对比了应用丙泊酚-芬太尼或异氟醚-芬太尼全麻的两组病人，发现前者术后4h IL-10明显升高。高巨等[8]发现丙泊酚预处理脓毒症大鼠明显抑制LPS引起的TNF-升高，提高动物生存率。由此可见，丙泊酚对细胞因子动态平衡的调节受给药时机、合用药物（如阿片类镇痛药）、促炎性细胞因子对抗炎性细胞因子的促生成作用等诸多因素的影响。 丙泊酚和咪达唑仑对细胞因子动态平衡的调节是多环节的。研究者 [9]发现咪达唑仑和丙泊酚均明显抑制LPS刺激健康人中性粒细胞引起的细胞培养液中IL-8聚积，而胞浆内IL-8和IL-8mRNA增加不受影响，且有随两种药物浓度增高而增多的趋势，说明丙泊酚与咪达唑仑可能在转录水平或转录后过程均发挥调节作用。在转录水平，药物可能增加转录因子合成，激发启动子而引起细胞内IL-8mRNA和IL-8增多。而转录后，药物可能通过抑制经典的多肽类运输、分泌途径中某一环节或通过非特异性膜破坏发挥了抑制性调节作用。 2 对中性粒细胞的影响 中性粒细胞的免疫作用是一柄双刃剑：一方面，它是机体抵御感染的重要效应细胞，主要通过趋化、黏附、吞噬、细胞内杀伤等作用杀灭入侵的微生物，保护机体；另一方面，它可引起活性氧类物质过量积聚，引发或加重多器官功能障碍。丙泊酚和咪达唑仑可通过影响中性粒细胞功能而调节机体的免疫状态。 2.1对趋化功能的影响 在细菌等趋化因子的作用下，中性粒细胞发生趋化，细胞形态呈多极化表现。在体外实验中，O’Donnell等[10]比较了丙泊酚和咪达唑仑对N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸(N-formyl-methionyl-leucylphenylalanine，FMLP)介导的健康人白细胞多极化的抑制作用，结果显示ICU镇静浓度下丙泊酚抑制百分率为47.5%，而咪达唑仑仅为0.1%。Hulse等[11]和Mikawa等[12]的研究亦分别证实丙泊酚明显抑制中性粒细胞趋化作用。 2.2对黏附的影响 黏附、吞噬、呼吸爆发既序贯进行，又相互调节，紧密相关。Innada等[13]观察脓毒症大鼠发现，在镇静浓度时，丙泊酚和咪达唑仑对FMLP诱发的黏附分子CD11b/c表达影响不大；而十倍于该浓度时，两药均表现明显抑制作用，且咪达唑仑的作用强于丙泊酚。Szekely等[14]对豚鼠心肌缺血模型研究发现丙泊酚在较低浓度时（25μmol/L）时抑制黏附，而较高浓度（250μmol/L）时增强黏附；还发现丙泊酚溶剂大豆油能明显增加中性粒细胞黏附，从而推测高浓度丙泊酚增加黏附可能与其溶剂相关。 2.3对呼吸爆发的影响 呼吸爆发（respiratory burst，RB）是指中性粒细胞产生毒性过氧化物，参与杀灭细菌和导致组织损伤的过程。多数研究证明丙泊酚不但能抑制自由基生成，而且能清除自由基，表现抑制RB的抗氧化特性[12， 13，13]。1996年，Heine等[16]在体外实验中观察到包括丙泊酚和咪达唑仑在内的四种麻醉药均能抑制佛波醇12-肉豆蔻酸盐13-醋酸盐(phorbol 12-myristate 13-acetate PMA)介导的健康人中性粒细胞的RB，并发现无论在镇静浓度、麻醉浓度，还是十倍于以上浓度时，丙泊酚的抑制作用最强，而咪达唑仑的抑制作用则很小。Heine等[17]在另一研究中以TNF-α/FMLP双重激活分别取于手术前和丙泊酚麻醉后4h的中性粒细胞，发现后者RB活性降低了54%。此外，氧化应激与黏附间存在自催化循环[18，19]，丙泊酚也可能通过降低黏附而表现抗氧化特性。 3作用机制的探讨 3.1丙泊酚的作用机制 中性粒细胞表面有FMLP受体，可介导趋化、吞噬、某些酶出胞、超氧化物阴离子生成等多种反应。这些受体与G蛋白相联，通过细胞内信号传递激活蛋白激酶C(PKC)和还原辅酶II（NADPH），引起胞内钙离子浓度增加。而胞浆钙离子浓度增加与超氧化物形成，黏附等直接相关。丙泊酚可调节FMLP受体而抑制细胞内钙离子浓度增加，也可直接抑制电压依赖性钙离子通道或内质网储备的钙离子释放[20，21]而发挥作用。据报道[22]，丙泊酚可以通过改变大鼠心肌细胞Na+-H+交换而增加胞浆PH值，它可能通过同样机制改变中性粒细胞胞浆PH值，调节相关酶活性，从而影响细胞功能。丙泊酚还可通过抑制IL-8、TNF、IL-4等趋化因子聚积，或改变趋化因子受体而减弱趋化作用。 此外，丙泊酚的大豆油溶剂—长链甘油三酯（LCT）也可参与丙泊酚的抑制作用。中性粒细胞的NADPH至少有六种成分，静息状态下，3种存在于胞膜，3种存在于胞浆，被激活后所有成分聚于胞浆，形成功能性酶复合体产生生物学效应。LCT可能利用其脂溶特性直接与膜NADPH结合，使胞膜僵化，延迟NADPH氧化酶复合物形成，从而抑制黏附、吞噬作用和呼吸爆发[17]。 3.2 咪达唑仑的作用机制 咪达唑仑可能通过直接作用于单核/巨噬细胞的特异性受体，干预磷酸酶A2或PKC依赖途径的NADPH氧化酶复合体的激活发挥免疫抑制作用；也可能结合于肾上腺相应位点，影响类固醇生成，通过内分泌系统的改变调节免疫功能；其抑制肥大细胞分泌促炎性细胞因子可能与激活细胞表面IgE高亲和力位点，抑制钙离子内流相关[1,23]。另外，咪达唑仑具有高脂溶性，可聚积于脂质膜并改变膜物理特性，影响细胞功能。 4 丙泊酚和咪达唑仑对免疫调节的临床意义 许多研究表明：细胞因子的动态变化和中性粒细胞的功能与全身性炎症反应综合症（SIRS）、MODS、和ARDS的发生及预后密切相关。如IL-1、TNF-显著升高提示SIRS的发生，而IL-6/IL-10比值的升高则反映SIRS病人预后不良[24]。因此，镇静麻醉药对机体免疫功能的影响可能会影响一些危重病人的预后。丙泊酚抑制中性粒细胞的趋化、黏附，可减少中性粒细胞肺部浸润，降低ARDS发生，其抗氧化特性可减少RB引起的组织损伤和器官损害，降低死亡率[25]。但它有抑制循环和对细胞因子的调节作用不稳定的缺点，可能加重促炎性细胞因子引起的血管扩张和心肌收缩力减弱。相对而言，咪达唑仑的免疫调节作用比较缓和或呈抑炎趋势；其缺点是有宿醉现象，长期用药停用后可能发生戒断综合征。所以，临床应用时要综合考虑上述因素，根据病情和药物特点合理选药，以期达到较好治疗效果。 参 考 文 献 1 Zavala F,Taupin V,Descamps LB，et al.In vivo treatment with benzodiazepines inhibits murine phagocyte oxidative metabolism and production of interleukin 1,tumor necrosis factor and interleukin-6. J Pharmacol Exp Ther,1990,255(2):442-450. 2 Miyawaki T, Sogawa N, Maeda S，et al.Effect of midazolam on interleukin-6 mRNA expression in human peripheral blood mononuclear cells in the absence of lipopolysaccharide. Cytokine, 2001 ,15(6):320-327. 3 Helmy SA,Al-Attiyah RJ. The immunomodulatory effects of prolonged intravenous infusion of propofol versus midazolam in critically ill surgical patients.Anaesthesia,2001,56（1）:4-8. 4 Salo M,Pirttikangas CO,Pulkki K. Effects of propofol emulsion and thiopentone on T helper cell type-1/type-2balance in vitro.Anaesthesia, 1997,52（4）:341-344. 5 Kotani N,Hashimoto H,Seller DI,et al. Expression of genes for proinflammatory cytokines in alveolar macrophages during propofol and isoflurane anesthesia. Anesth Analg ,1999,89（5）:1250-1256. 6 Takaono M, Yogosawa T, Okawa-Takatsuji M，et al. Effects of intravenous anestheticson interleukin (IL)-6 and IL-10 production by lipopolysaccharide-stimulated mononuclear cells from healthy volunteers. Acta Anaesthesiol Scand, 2002,46(2):176-179. 7 Gilliland HE,Armstrong MA, Carabine U，et al.The choice of anesthetic maintenance technique influences the antiinflammatory cytokine response to abdominal surgery. Anesth Analg ,1997,85(6):1394-1398. 8 高巨，曾邦雄，周罗晶.异丙酚早期给药对内毒素大鼠的保护效应.中华麻醉学杂志，2003，23(9):689-692. 9 Galley HF, Dubbels AM, Webster NR, et al . The effect of midazolam and propofol on interleukin-8 from human polymorphonuclear leukocytes. Anesth Analg, 1998,86（6）:1289-1293. 10 O"Donnell NG, Mcsharry CP, Wilkinson PC, et al. Comparison of the inhibitory effect of propofol,thiopentone and midazolam on neutrophil polarization in vitro in the presence or absence of human serum albumin .Br J of Anaesth,1992,69（1）:70-74. 11 Hulse D,Kusel JR,O"Donell NG,et al.Effect of anesthetics on the membrane mobility and locomotor responses of human neutrophils. FEMS Immunol Med Microbiol, 1994,8（3）:241-248. 23 Bidri M, Royer B, Averlant G, et al. Inhibition of mouse mast cell proliferation and proinflammatory mediator release by benzodiazepines. Immunopharmacology, 1999,43（1）:75-86. 24 Taniguchi T, koido Y, Aiboshi J, et al.Change in the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts a poor outcome in patients with systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med ,1999, 27（7）:1262-1264. 25 Taniguchi T,Yamamoto K,Ohmoto N,et al.Effects of propofol on hemodynamic and inflammatory responses to endotoxemia in rats. Crit Care Med ,2000,28(4):1101-1106. |
|
|
[!--temp.pl--]