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肝移植期间乌斯他丁多器官保护作用的研究进展
时间：2010-08-24 09:09:42 来源： 作者：
| Research Advancement in Multiple Organs Protection of Ulinastatin during the Liver Transplantation Zhi-gang Zhou and Bao-guo Wang Department of Anesthesiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China ABSTRACT The liver function failure always results in other important organs failure, especially the function of the lung and kidney, which is a great threat to patient after receiving the liver tansplantation. Ulinastatin is a kind of proteinase inhibitor. Recent researches demonstrated that ulinastatin could protect patient’s multiple organ function who undergoing the liver transplantation. This review summarized the progress of multiple organs protection of ulinastatin during the liver transplantation. Key words: Liver transplantation; Ulinastatin; Organ protection Corresponding auther: Zhi-gang Zhou; Email: dazhi2211@126.com 乌斯他丁（Ulinastatin，UTI）是一种从健康男性尿液中提取出来的糖蛋白，具有抑制多种酶活性、清除氧自由基和抑制炎性介质释放的作用。研究表明，UTI对肺、心脏、肝脏以及肾脏等机体重要器官均具有保护作用。伴随着肝移植手术在我国的逐渐普及，UTI在肝移植围术期的应用越来越广泛。本文就UTI的药理作用以及近年来UTI器官保护作用的研究进展做一综述。 一、乌斯他丁的药理作用 1.1 乌斯他丁的药代动力学 ①UTI主要通过静脉方式给药；②UTI的生物利用度为100%；③消除半衰期约为40min；④除在肝脏和肾脏分布外，UTI也分布在男性的精囊腺中。静脉给药后UTI在肝脏和肾脏内迅速聚积，5min后肝脏和肾脏UTI的血药浓度达到高峰，2h后精囊腺中浓度达到高峰；⑤UTI主要通过肾脏以原形方式排泄，给药30min后开始在尿中排泄，6h后约有24%的UTI从尿中排泄，12h后约有73%的UTI从尿中排出，另有约2.3%的UTI通过肠道从粪便排出；⑥UTI不与血浆蛋白结合。 1.2 乌斯他丁的药效学 UTI是由143个氨基酸残基组成的糖蛋白，具有两个活性功能区，属于非特异性的蛋白酶抑制剂。UTI的生物学活性和药理作用基本类似于抑肽酶，具体作用包括：①抑制包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽释放酶和纤溶酶等多种丝氨酸蛋白酶的活性，减少它们对组织器官的损伤；②抑制肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-10（interleukin, IL-10）和白细胞介素-8（interleukin, IL-8）等多种炎性介质以及氧自由基的产生和释放，减轻应激反应和炎症反应；③改善微循环，提高组织灌注，减轻器官的缺血/再灌注损伤；④保护血小板功能，改善机体凝血，减少术中出血。 1.3 乌斯他丁的不良反应 同为蛋白酶抑制剂，尽管UTI的药理作用于抑肽酶基本相同，但是UTI过敏反应的发生率却远远低于抑肽酶。UTI的不良反应主要表现为注射部位疼痛，偶见白细胞减少、恶心呕吐和腹泻等，出现过敏反应非常少见。 二、乌斯他丁的急性肺损伤保护作用 急性肺损伤是由严重感染、创伤和休克等多种因素导致的弥漫性肺实质病变，其特征性病变为肺毛细血管损伤、低氧血症和肺顺应性降低。肝移植患者由于病情危重（多为终末期肝病）、手术创伤大、手术时间长（>10h~14h）和机械通气时间长（48h~72h）等因素，因此术后急性肺损伤的发生率远高于其他类型的手术。Bulger和Maier[1]研究认为急性肺损伤是由肺内过度的炎症和应激应激所致。Mulligan[2]和阙军等[3]认为过度升高的TNF-α在急性肺损伤的发展过程中发挥了重要作用。TNF-α通过TNF-α受体介导的急性肺损伤作用包括：①促进肺血管内皮表面粘附分子-1的表达，动员骨髓内的白细胞[4]，使得中性粒细胞（polymorphonuclear cell, PMN）在肺毛细血管内大量粘附和聚集，产生大量的蛋白水解酶和氧自由基，损伤肺毛细血管，血管壁通透性增高，起肺水肿；②TNF-α刺激单核-巨噬细胞合成和释放IL-8[2]，诱导PMN向肺间质趋化，产生呼吸爆发，释放氧自由基，进一步促进炎症反应，引起肺损伤；③PMN一旦被激活，释放PMN特有的过氧化物酶（Myeloperoxi-dase, MPO），直接导致肺损伤[5]。 Zhou等[6]认为TNF-α介导的急性肺损伤是通过转录因子AP-1 和核因子-κB两条不同信号传导途径的激活来调控相关基因表达实现的。谭正怀等[7]认为UTI并不能减少TNF-α的合成，UTI可能通过抑制AP-1途径的激活以降低TNF-α诱导炎性介质的表达作用而减轻急性肺损伤。阙军等[3]在动物实验中发现UTI能够通过抑制上述两条信号传导途径的激活以降低TNF-α诱导炎性介质作用的表达从而减轻内毒素诱导的兔急性肺损伤；而Ito等[8]认为UTI能够直接降低急性肺损伤动物模型中的血浆TNF-α水平。 三、乌斯他丁的肝脏保护作用 缩短供肝的热缺血时间、减轻供肝的缺血/再灌注损伤、保护供肝功能是提高肝移植手术成功率的关键。供肝缺血/再灌注损伤过程的病理表现主要为肝细胞变性坏死、PMN浸润和微循环血栓形成[9]，在这个过程中TNF-α和IL-8尤其是TNF-α发挥了重要作用：①TNF-α引导并趋化PMN向肝细胞间隙游走和聚集损伤肝细胞；②TNF-α诱导氧自由基的产生通过脂质过氧化反应损伤肝细胞[10]；③TNF-α抑制肝细胞DNA复制过程直接损伤肝细细[11]；④TNF-α引起肝血管内皮肿胀和毛细血管通透性增加，导致肝微循环障碍[9,12]。在肝细胞的缺血/再灌注损伤过程中IL-8的作用虽然不如TNF-α重要，但是IL-8能够强烈趋化并帮助PMN穿过血管内皮而到肝细胞间隙[11]。Damas等[13]认为IL-8与死亡最为相关。另外肝脏缺血后血管内皮素（endothelin, ET）和血栓素（thromboxane A2, TXA2）大量释放，引起血管强烈收缩，TXA2还可使血小板聚集形成微血栓，堵塞微循环，进一步加重肝细胞缺血缺氧。 邵义明等[14]观察到UTI能下调炎性介质的合成和释放，有效调控血浆TNF-α、C反应蛋白、IL-8和IL-10的水平。董兰等[15]认为在灌注液中加入UTI灌注供肝对受体血浆TNF-α和IL-8的产生有明显的抑制作用。余剑波等[16]在实验中发现UTI不仅能抑制机体TNF-α、IL-6和IL-8合成和释放，而且能降低反映细胞损伤程度的β-葡萄糖醛酸酶活性，稳定溶酶体膜，保持超氧化物歧化酶活性，减少氧自由基的产生。陆艳娟等[17]在脂多糖致大鼠多器官功能衰竭的实验中发现，超氧化物歧化酶活性的降低和脂质过氧化反应产物-丙二醛水平的增高是导致大鼠肝脏和肾功能损伤的原因之一，UTI能够提高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛的水平，对大鼠的肝脏和肾功能均有保护作用。Aibiki等[18]证实UTI能够抑制TXA2及其代谢产物TXB2的形成，改善肝脏的微循环状况，提高肝脏组织灌流。 四、乌斯他丁的肾脏保护作用 急性肾功能衰竭是肝移植术中乃至术后早期常见和致命的并发症之一,在经典非转流原位肝移植手术过程中,由于无肝期需要完全阻断下腔静脉,引起肾静脉回流障碍，肾小球静脉压力升高，灌注压下降，导致肾小球滤过率降低，尿量减少；阻断门静脉后，引起消化道静脉回流障碍，肠道粘膜淤血，新肝植入门静脉开放后，肠道内的毒素向体内转运及供肝本身缺血再灌注后产生大量的氧自由基,也可引起肾小球和肾小管内皮的坏死,导致肾脏功能损伤[19-20]，肾脏本身的缺血/再灌注损伤也是导致肝移植肾功能损害的一个重要原因。 7. 谭正怀, 余凌虹, 魏怀玲. 乌司他丁对脂多糖致小鼠急性肺损伤的保护作用以及与诱导型一氧化氮合酶和c Jun表达的关系[J]. 药学学报, 2006, 41:639-640. 8. 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