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丙酮酸乙酯对脓毒性休克犬氧代谢及组织灌注指标的影响
Effect of ethyl pyruvate on indices of tissue oxygenation and perfusion in dogs with septic shock KOU Qiuye, GUAN Xiangdong. Surgical Intensive Care Unit, The First Affiliated Hospital of Sun Yatsen University, Guangzhou 510080, Guangdong, China Methods: Twenty dogs with septic shock induced by lipopolysaccharides (LPS) were randomly divided into two groups. Dog randomly received placebo (Ringer′s solution; control group, n=8) or EP in lactated Ringer′s solution (005 g/kg loading dose over 10 minutes, thereafter 005 g·kg－1·h－1 for 12 hours; EP treatment group, n=12). Indices of tissue oxygenation and perfusion were monitored every 2 hours after basic measurements (preLPS), including oxygen delivery (DO2), oxygen consumption (VO2), serum levels of lactate （Lac）, mixed venous oxygen saturation (SvO2), urine output, intramucosal pH (pHi), gastrictoarteria partial pressure of carbon dioxide gap (Pga CO2). Results: DO2, VO2, SvO2 and urine output dropped significantly after septic shock （all P<005）, but serum levels of Lac and PgaCO2 elevated markedly （both P<005）. DO2 increased gradually in EP group and there were significantly differences compared with control group after 8 hours (P<0.05). VO2 showed such a tendency, but there was no statistically significant intergroup difference (P＞005). SvO2 elevated gradually in EP group, even higher than those of preLPS after 10 hours and there were significantly differences compared with control group (P<005). Serum levels of Lac decreased gradually and there was significant difference compared with control group after 8 hours (P<005). Urine output increased in EP group after 8 hours, and such phenomenon did not happen in control group after 10 hours (P<005). pHi elevated to a higher level after 6 hours, and PgaCO2 elevated in the treatment group, and there were significantly differences compared with control group (both P<005). Conclusion : EP infusion resulted in improved tissue oxygenation and perfusion in dogs with septic shock. 1 材料与方法 1.1 动物模型制备：健康雄性杂种犬20只，由中山大学动物中心提供，体重13～17 kg，平均(1485±114)kg。研究前喂养12 h，自由饮水。动物称重后,用质量分数为2%的戊巴比妥钠30 mg/kg静脉注射麻醉，实验过程中以10 mg·kg－１·h－１持续静脉泵入维持麻醉。行气管插管机械通气，容量控制模式，呼吸机参数设置：吸入氧浓度(FiO２)０30，潮气量15 ml/kg，调整呼吸频率使二氧化碳分压(PCO２)维持在(40±5)mm Hg(1 mm Hg=0１３３ kPa)。手术过程中体温维持在(385±10)℃，使用林格液10 ml·kg－１·h－１进行复苏。收集基线资料后，自中心静脉持续注入脂多糖(LPS，E.coli O111:B4，美国Sigma公司)，首剂给予300 μg·kg－１·h－１（20 min内持续静脉泵入），然后以每10 min增加200 μg·kg－１·h－１持续泵入，当动脉收缩压下降到基础值的60%时，脓毒性休克模型制备成功〔1〕。 1.2 氧代谢及组织灌注指标监测：股动脉插管持续监测动脉压；股静脉置管进行液体管理。7号SwanGanz导管通过右颈外静脉切开在压力波形指导下置入。通过换能器连接到Vigilance血流动力学监护仪(美国Edwards公司)上，监测氧输送（DO２）、氧消耗（VO２）、混合静脉血氧饱和度（SvO２）。用温等渗生理盐水洗胃后，经口置入16F胃张力测定计至胃大弯，并与胃张力测定机器相连，监测胃黏膜pH值(pHi)、胃动脉二氧化碳分压差(PgaCO２)。膀胱切开放置尿管记录尿量；每2 h抽血测定动脉血气分析及血乳酸(Lac)。 1.3 实验方案：按随机数字表法将动物分两组。对照组(8只)予10 ml·kg－１·h－１林格液直至实验结束。EP组(10只)10 min内予EP，首剂005 g/kg，然后以005 g·kg－１·h－１的量持续泵入直至实验结束 (EP溶解在林格液中，使其浓度为1％，输注速度为5 ml·kg－１·h－１），用林格液维持，以保证两组输入晶体液量相等。脓毒性休克模型稳定后记为0 h，此后每2 h记录各种氧代谢及组织灌注指标，观察12 h后处死动物，实验结束。 1.4 统计学方法：统计处理采用SPSS 110软件进行分析，数据以均数±标准差(x±s)表示,同一时间点组间比较用t检验，组内不同时间点比较用方差分析及q检验，Ｐ<005为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 一般情况（表1）：两组动物体重、制备脓毒性休克模型所用LPS剂量、麻醉用戊巴比妥钠剂量、输注液体总量差异均无统计学意义（Ｐ均>005)。动物的体表面积按MeehRubner公式估算。A=K×W2/3/10 000 式中，A为体表面积，以m2计算；K=11.2；W为体重，以g计算。 2.2 氧代谢及组织灌注指标(表2)：脓毒性休克犬模型建立后,DO２、VO２、SvO２、尿量均明显下降,Lac、PgaCO２明显上升(Ｐ均<005)。EP组DO２逐渐回升，8 h后较对照组显著升高(Ｐ<005)；VO２也有增加趋势，但与对照组比较差异无统计学意义(Ｐ>005)；SvO２逐渐上升，10 h后已明显超过制模前水平，且显著高于对照组(Ｐ<005)；EP组Lac水平逐渐下降，8 h后显著低于对照组(Ｐ<005)；尿量在8 h后明显增加（Ｐ<005)，10 h后显著多于对照组(Ｐ<005)；pHi在6 h后明显上升（Ｐ<005)，且显著高于对照组(Ｐ<005)；PgaCO２在休克后明显升高（Ｐ<005)，8 h后其升高程度较对照组低(Ｐ<005)。 3 讨论 自2001年Sims等研究发现林格丙酮酸乙酯溶液(REPS)以来，研究表明，在啮齿目动物的肠系膜缺血/再灌注模型〔2〕、出血性休克模型〔3〕、内毒素血症模型〔45〕、烫伤延迟复苏大鼠模型〔6〕、多种微生物脓毒症模型〔4，7〕中，EP溶液可以改善肠道、肾脏、心脏、肝脏的损伤，降低动物死亡率。在这些模型中，EP可以下调各种促炎介质基因的表达，包括诱生型一氧化氮合酶（iNOS）、肿瘤坏死因子α(TNFα)、环氧化酶2（COX2）、白细胞介素6(IL6)、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等〔2，4，89〕。尽管有这些啮齿目动物的研究结果，但证实EP有效性的大动物模型资料仍极为缺乏，而这些大动物模型的研究是非常重要的，因为在啮齿目动物模型中无法充分模仿标准的临床重症加强治疗病房(ICU)支持治疗（如机械通气、液体复苏等）。所以，本次研究的目的就是在脓毒性休克犬模型上模仿ICU治疗，以观察EP对脓毒性休克犬氧代谢及组织灌注指标的影响。本研究表明，EP可以改善脓毒性休克犬氧代谢及组织灌注，这种良性作用可能与EP可以调整炎症介质水平、改善脓毒性休克时微循环、保护多种脏器功能、调整血流动力学状态等因素有关。微循环是机体氧、营养和代谢废物交换的主要部位，内皮细胞的炎症反应和凝血过程均发生在微循环内。微循环内炎症反应可以导致血管通透性增加、血管内容量减少、组织水肿、组织内微血管密度下降、无血流和间断血流的毛细血管比例增加等，这些改变直接导致微循环和组织间的氧代谢障碍，在器官功能不全的发展过程中起关键作用〔10〕。炎症介质介导的线粒体功能障碍可以导致细胞利用氧发生障碍〔1112〕，进一步加重组织的能量代谢障碍，使病情恶化。EP通过调整炎症介质的水平，改善脓毒性休克的微循环及线粒体功能障碍，最终改善了脓毒性休克的氧代谢及组织灌注。目前对EP治疗的作用研究尚处于动物实验和体外实验阶段，如何进一步明确其作用机制、药理作用及安全性，将是脓毒性休克研究领域的一个重要课题。 参考文献 〔1〕Fink M P,Heard S O.Laboratory models of sepsis and septic shock〔Ｊ〕.J Surg Res,1990,49(2):186196． |
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