【Abstract】 Recent progress in neuroimaging techniques has consummated the rang of methods to include functional magnetic resonance imaging(fMRI),positron emission tomography(PET) and magnetic resonance spectroscopy(MRs), these techniques offer great potential for brain activity, neurotransmitter, biochemical index during anaesthesia research. Therefore, this review presents an overview of recent findings obtained with different investigation techniques in anesthesia and presents a framework which integrates current information.

【key words】 general anesthesia; functional magnetic resonance imaging; positron emission tomography; magnetic resonance spectroscopy

过去的几十年里，全身麻醉状态下脑功能活动的监测仅局限于行为评分、电生理记录（如EEG）、诱发电位、双频谱指数（BIS）、孤立臂实验。然而，这些监测手段并不能预见术中病人运动或刺激对血流动力学的影响，也不能准确地预见病人意识的恢复，即便在足够的麻醉深度下外显记忆和内隐记忆似乎也还存在。因此，麻醉过程中大脑高级认知功能是否关闭、脑内抑制性和兴奋性神经递质如何变化、麻醉期间意识消失与记忆之间究竟是否一致等诸多问题至今仍未阐明。令人鼓舞的是功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）和正电子发射断层摄影技术(positron emission tomography PET)、磁共振波谱分析技术（MRI spectroscopy, MRs）的出现，弥补了上述不足，根据麻醉过程中局部脑血流量（rCBF）和局部脑葡萄糖代谢率（rCMRGlu）的变化，对脑组织进行动态的功能成像，捕捉麻醉药在中枢神经系统的作用靶点，PET和MRs还可以实时地监测脑内神经递质、代谢及生化指标等的变化。本文对近年来国内外这方面的研究进展综述如下。

1 功能磁共振成像(fMRI)

1.1 fMRI的原理

fMRI的原理是当局部脑区的神经元活动增加时，会伴随血流量的增加，由于局部脑氧耗量增加不明显，因此氧供增加要远大于氧耗，从而导致该区域去氧血红蛋白水平下降而氧合血红蛋白水平增加，即去氧血红蛋白与氧合血红蛋白的比例发生改变，氧合血红蛋白与其去氧形式有着不同的磁化性质，其比例的改变会造成磁场信号的强度发生改变，fMRI正是通过检测这种变化对脑组织进行实时的功能成像，对生理或病理状态下的功能活动进行有效的评价^[1]。fMRI的最大优点是空间分辨率高，可以达到0.55mm。除此之外，fMRI不需要注入任何外源性的放射性示踪剂，受试者可以在同一成像系统里完成各种实验条件下的不同任务。

1.2 fMRI在麻醉领域中的应用

虽然fMRI应用于麻醉期间给予任务刺激时脑功能活动及探讨全麻作用机制的研究前景十分诱人，但这方面的工作尚处于起步阶段^[2]。由于全身麻醉的特殊性，研究手段多从听觉、痛觉、视觉、嗅觉等途径入手。

1.2.1 听 觉

听觉是麻醉过程中最后消失和最先出现的感觉，是术中病人知晓的主要来源。业已证实,临床满意的麻醉深度下大脑仍能接收听刺激,并在一个相当复杂的水平处理这些听信息，但麻醉状态下大脑高级认知功能与听觉之间的关系却不十分明朗。研究七氟烷麻醉过程中听刺激对脑活动影响时，Kerssens等^[3]发现清醒状态（0.0vol%）下左右前颞、额部、顶叶皮质、右枕叶皮质、左右丘脑、纹状体、海马及小脑均有明显变化，浅麻醉时（1.0vol%）左右颞上回、右侧丘脑、左右顶叶皮质、左额皮质、右枕叶皮质被显著抑制，而深麻醉（2.0vol%）对听刺激无变化，同年Ramani等^[4]用0.25MAC的七氟烷对受试者进行试验观察到听觉刺激对联合皮质区的影响比初级皮质大得多，推测这可能与视皮质区有较高浓度的GABA受体有关。应用fMRI观察丙泊酚麻醉下听觉皮层对简单、复杂刺激的变化发现，浅麻醉期给予简单语句刺激后额区活动消失而双侧颞叶仍然存在^[5]，给予复杂听刺激后初级和联合听觉皮层都有反应，但对听觉刺激高水平的分析能力却丧失，并证实丙泊酚麻醉只能减弱而不能阻断血氧水平依赖听觉皮层的活动^[6]。Dueck等 ^[7]研究神经外科病人觉醒状态和不同浓度丙泊酚(0.5mg/ml、1.0 mg/ml、1.5 mg/ml、2.0mg/ml)麻醉下中枢神经系统对听刺激(音乐)的反应发现，觉醒时与初级和次级皮层有关的颞上回有明显变化，这些区域对听信息的处理起关键作用，随着丙泊酚浓度的增加，相应区域的活动逐渐减弱，但不能完全阻断初级皮层对听刺激的反应，这与用电生理技术直接监测脑功能活动的结果相一致，提示在全身麻醉时大脑对听信息仍有加工处理的能力。

1.2.2 痛 觉

大量的生理和解剖数据显示痛觉与前脑很多区域有着直接联系，但在麻醉期间伤害性刺激是如何传导到这些特定部位却不十分明确。人们用fMRI技术业已证实大脑很多区域被疼痛刺激激活，如壳核、杏仁核、岛叶、躯体感觉皮层、扣带前回等。给予亚麻醉剂量（血浆药物浓度为50ng/ml）氯胺酮时发现丘脑和岛叶对疼痛刺激的活动显著减弱，大剂量(血浆药物浓度为200ng/ml)对不同脑区的作用存在差异，丘脑和岛叶几乎无活动，而这两个区域与痛觉又最为密切^[8],这与Sprenger等^[2]研究低剂量氯胺酮（0.05 mg·kg^-1·h^-1、0.1 mg·kg^-1·h^-1、0.15mg·kg^-1·h^-1）麻醉时大脑对伤害性刺激的反应主要表现在第二躯体感觉皮层(S₂)、丘脑、岛叶和扣带前回（ACC）相吻合。研究异氟烷麻醉过程中躯体感觉对刺激的反应显示，伤害性和非伤害刺激均存在于清醒期和给予不同浓度的异氟烷麻醉期。在清醒阶段，两种刺激对第一和第二躯体感觉皮层都起显著作用，加大伤害性刺激时尾状核及丘脑也同样能观察到。丘脑在低剂量(0.7vol%)异氟烷麻醉时仍然保持活动，Bonhomme用PET观察丙泊酚麻醉时脑活动的变化也证实了此观点。丙泊酚麻醉使意识消失时，伤害性刺激信号可以传递到皮质和皮质下结构区域，也可到达岛叶和小脑，但刺激信号传递到丘脑和扣带前回时明显减弱，并且呈剂量依赖性^[9]。Becerra^[10]用fMRI观察吗啡对大脑作用时发现，许多脑结构区域的活动与内源性阿片样作用有关，如导水管周围灰质、垂体等。

1.2.3 视 觉

Willic等^[11]对犬行异氟烷、丙泊酚、芬太尼或咪达唑仑麻醉，证实了麻醉过程中视觉刺激能够引起犬脑功能的活动，从所获得的犬脑成像显示三组麻醉之间无较大差异，指出fMRI研究中挥发性吸入麻醉药较其它静脉麻醉药易控制。在对猴行低剂量氯胺酮(1～2mg/kg)麻醉下Leopold等^[12]发现视动性眼球震颤(OKN)能诱发较大的运动视觉图型，即便在意识分离阶段水平方向给予双向单眼视刺激猴脑活动仍存在，表明氯胺酮不能消除视刺激对皮质环路的影响。Heinke 等 ^[13]观察亚麻醉剂量(0.42vol%)的异氟烷对脑功能活动影响时，发现红、白颜色的“L”字符在不同方位（0°, 90°, 180°, 270°）的视刺激下并非全脑受影响，而只有前额岛叶，左、右顶内沟有明显变化，其它部位如外测膝状体核、初级视皮质、运动神经皮质等均无变化。文献报道硫喷妥钠作用大脑时，视皮质区对视刺激的变化剂量依赖性减弱，静脉给予150mg硫喷妥钠后视皮质区也有活动，但相比清醒状态下要弱得多。

1.2.4 嗅 觉

fMRI 不仅能对听觉、视觉、疼痛刺激引起的脑功能活动区域进行精确定位，还能够确定具体嗅觉反应的脑功能活动区,显示在不同的嗅觉刺激条件下脑功能活动的变化情况。嗅觉刺激可引起脑内多个区域的活动功能变化,主要包括丘脑中部前份、额下回、运动前区边缘、杏仁核、下丘脑、海马回区等结构,高浓度化学物质刺激时丘脑的信号变化较低浓度刺激时明显,表示该区域的功能活动有浓度依赖性,而额下回和扣带回的功能活动则无明显的浓度依赖性。Ferris在麻醉清醒期用雌性狨猴排卵期的分泌物或雌性狨猴的卵巢刺激雄性狨猴时可以唤起其性幻觉，视前区和下丘脑前部明显被激活。与灵长类动物相似，嗅觉也能激活人脑区，Henkin等^[14]对正常受试者给予乙酸戊酯、薄荷酮等化学制剂气味刺激，尔后给予类似气味(香蕉、薄荷)物质的幻觉刺激，发现真实气味与幻觉气味能够激活相应脑区，在幻觉气味给予过程中受试者并未接触真实气味，而其却能准确地激活相应的嗅觉相关脑区，提示“记忆”在嗅觉信息处理中发挥一定作用，这暗示我们利用fMRI从嗅觉方面入手对全麻作用机理和探讨麻醉状态下意识与记忆的关系有一定帮助。

2 正电子发射断层摄影技术(PET)

2.1 原理

PET的工作原理是通过给受试者静脉注射放射性同位素示踪剂如¹⁸F荧光脱氧葡萄糖（¹⁸FDG）、¹⁵O标记的水（H¹⁵₂O）、¹¹C等，使其聚集在特定组织器官或某一区域，经过PET扫描仪探测并将所获得的信号由计算机处理，重建为断层显影^[1]。虽然PET的空间分辨率（2mm）没有fMRI（0.55mm）高，但其对脑葡萄糖代谢率（CMRGlu）变化、脑血流量（CBF）、神经受体、以及生理参数变量的绝对值等方面有其独到之处，可以获得大脑如何在分子水平工作的相关信息。

2.2 PET在麻醉领域中的应用

2.2.1 CBF和CMRGlu的测定

近年研究表明，在众多麻醉药物中除了氯胺酮、氧化亚氮（N₂O）之外，几乎所有的麻醉药物都使CBF、CMRGlu明显下降，且成剂量依赖性^[15]。Alkire等利用¹⁸F荧光脱氧葡萄糖（¹⁸FDG）作为射放射性同位素示踪剂研究异氟烷、氟烷和丙泊酚对人脑葡萄糖代谢率（CMRGlu）的影响时发现，不断增加3种药物的剂量，达到无应答反应稳态时氟烷使脑总代谢率下降约40%，异氟烷为46%，丙泊酚为55%^[16,17,18]。不同麻醉深度下大脑CMRGlu的降低与脑电监测指标（EEG和BIS）的变化呈正相关，如在清醒、丙泊酚镇静、异氟烷麻醉和丙泊酚麻醉下测定的脑总体CMRGlu分别为基础值的100%、64%、54%、38%，而对应的BIS值分别为95、66、62、34，两者之间有较好的相关性^[19]。可见脑内CMRGlu的改变能够在一定程度上反映神经元的活动及麻醉深度。国内学者研究安氟醚麻醉下健康志愿者CMRGlu的显像时发现，吸入0.5MAC和1.0MAC安氟醚后全脑CMRGlu显著降低。吸入0.5MAC安氟醚麻醉后脑内各区CMRGlu计数均显著降低，但以丘脑、扣带回、额叶、楔叶、楔前叶和桥脑更为显著；与0.5MAC 时比较，1.0MAC 时全脑及脑内各区CMRGlu计数均进一步降低，但程度基本一致。Fiset等^[20]以H₂¹⁵O为示踪剂研究不同剂量的丙泊酚麻醉下各脑区血流量的变化以及相应行为学改变，结果显示受试者的意识状态与丘脑、中脑、枕顶联合皮质区域血流量的降低有显著的相关性。具体表现在小剂量的丙泊酚引起躯体感觉皮层血流量下降，但意识仍存在，丘脑和中脑血流量无明显改变；当剂量加大到使受试者意识消失时，丘脑和中脑的血流量也降低，表明丙泊酚对丘脑和中脑功能的抑制可能是意识消失的关键，Fiset还发现丙泊酚麻醉下整个脑部的血流量平均降低20.2%，其中楔叶、前楔叶、后扣带回和右侧角回的局部脑血流量（rCBF）降低最显著。在对咪达唑仑的研究中同样得出随着剂量的增加，rCBF逐渐降低。然而,利用PET研究氯胺酮、N₂O对rCBF的影响时得出的结果与其它麻醉药截然相反，随着剂量的增加楔叶、前楔叶、后扣带回和右侧角回rCBF反而上升。

2.2.2 神经受体显像

PET不仅能够探测麻醉状态下CMRGlu和CBF的改变，其最大的优点是利用放射性标记陪体（¹¹C）与相应受体特异结合的原理可以对在体的脑内各种神经受体进行功能分析和显像。以往对神经受体的研究几乎是在离体的动物器官上进行，很少有在体（包括动物实验）的探讨，PET技术能对特定受体的分布、密度、功能，并进行定量分析，这对进一步从分子水平研究麻醉药作用于中枢神经系统的机制提供有力支持。利用¹¹C标记苯二氮受体阻断剂氟马西尼，可以检测麻醉状态下GABA受体对大脑的作用，利用这种放射性结合配体方法Gyulai等^[21]研究异氟烷麻醉下GABA受体的变化时发现脑内GABA_A受体密度明显增加，证明了GABA_A受体介导挥发性麻醉药主要作用于中枢神经系统的假设。此外,脑内GABA_A受体浓度在1.5MAC时比在1.0MAC 要高得多，表明异氟烷明显增加GABA_A受体与配体的结合并呈剂量依赖性。但Alkire等^[22]的研究显示，异氟烷麻醉引起CMRGlu降低的脑区与GABA_A受体在中枢神经系统的分布没有明显相关性，而与乙酰胆碱受体的分布相关（乙酰胆碱受体密度越高的脑区异氟烷引起的CMR下降幅度越小），相反丙泊酚麻醉时在体与离体的研究结果具有一致性，丙泊酚引起的 CMRGlu的下降与GABA_A受体分布有高度相关性，提示丙泊酚可能主要是通过GABA_A受体发挥效应。总之，研究结果存在诸多不一致，但让我们看到挥发性麻醉药对中枢神经系统的作用机制可能与多个神经递质相关，而并非由单一受体介导。

3磁共振波谱分析技术(MRs)

3.1 MRs的原理

MRs是目前唯一能够研究活体组织代谢与生化指标的非侵袭性技术，其原理是原子核的共振频率与化学位移相关，经过傅立叶转换成为按频率—信号强度分布的波谱曲线。由于原子核在特定的分子环境中其精确的共振频率恒定不变，借助共振频率的差异对脑组织感兴趣区(VOI)进行代谢、生化研究及定量分析。目前进行波谱分析的质子除了氢质子(H⁺)外，还有磷(³¹P⁺),氟(¹⁹F)，钠(Na)等，它们能够测定不同类型的物质。例如H⁺波谱分析可以测量N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、乳酸(Lac)、胆碱复合物(Cho)、肌醇(MI)、谷氨酸复合物(Glx)、乙酰天门冬氨酸(NA)、肌酸复合物(Cr)以及其他某些氨基酸的浓度，磷(³¹P⁺)波谱分析则可以测量体内大脑ATP的浓度。

3.2 MRs在麻醉领域中的应用                                                                                                                                                                      

张惠等^[23]利用MRs研究丙泊酚麻醉下健康自愿者中枢神经系统代谢活动时发现，静脉推注丙泊酚麻醉后在丘脑内NAA、Glu、Cho明显降低,而GABA在该区域显著升高,Cr无明显变化。同样，孙绪德^[24]对犬行安氟烷麻醉时也观察到丘脑内NAA、Glu、Cho明显降低,而GABA在该区域显著升高，Cr无明显变化。他们的研究提示麻醉状态下NAA、Glu、Cho、GABA等神经递质均有变化,丘脑内递质的变化可能在全麻机制中发挥重要作用。

4 展 望