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创伤后颅内高压患者的循证治疗
脑水肿是影响颅脑疾病预后的重要因素，由其引起的颅内高压可导致脑内结构移位或脑血流减少而使脑组织受压或缺血，甚至发生脑疝危及生命。因此，使用合适的降压措施及时减轻脑水肿对改善创伤后颅内高压患者的预后至关重要。但是，这些降压措施的证据强弱不等，某些治疗价值优劣性尚存争议。为此，本文结合临床具体病例，以问题为基础，运用循证医学的基本原理和方法对创伤后颅内高压的降压治疗进行探讨。 研究 (1) (2) (3) (4) (5) Battison 2005[5] N/K N/K N/K yes 0 Afifi 2003[6] N/K N/K N/K Yes 0 Renaud 2003[7] N/K N/K N/K Yes 0 Biestro 1997[8] N/K N/K N/K Yes 0 Qian 2004[9] N/K N/K N/K Yes 0 Schwartz 1984[10 N/K N/K N/K Yes 0 Julio 2001[11] N/K N/K N/K Yes 13/ 178 Julio 2002[12 ] N/K N/K N/K Yes 4/141 Slade 1999[15 N/K N/K N/K Yes 0 (1) 随机方法/Method of randomization (2) 随机方案隐藏/Allocation concealment (3) 盲法/Blinding (4) 意向治疗分析/ITT analysis (5) 失访/Withdrawal N/K：不清楚/Not known 用各种药物与各种非药物治疗（intervention，I）相比（comparison，C）何者能更有效地降低颅内压、降低死亡率和改善预后（outcome，O）？3 证据检索及结果 3.1 检索资源 按照循证实践证据检索原则[1]：首先检索与临床问题密切相关的二次文献数据库，若无合适的相关证据，再检索原始文献数据库。根据我们目前数据库的可获得性和相关性，我们首先检索了Cochrane图书馆（2006年第2期），然后检索了MEDLINE（1966～2006.8）和中国生物医学文献数据库（1978～2006.8）。 3.2 检索词 包括颅脑损伤（craniocerebral trauma）， 利尿药， 渗透性（ d i u r e t i c s , o smo t i c ） ， 低温，人工（hypothermia, induced），通气过度（hyperventilation），高压氧（hyperbaric oxygenation），颅骨切开术（craniotomy），采用MeSH和自由词联合检索。 3.3 检索结果 根据牛津循证医学中心治疗和不良反应类研究的证据分级标准[2]，首选多个随机对照试验（RCT）的系统评价和单个大样本的RCT（1a级证据），若无，则选择队列研究的系统评价和单个队列研究，逐级降低，直至专家意见。据此，我们对检索到的文献通过逐篇阅读文题和摘要、并排除重复文献，从中筛选出了与临床问题密切相关的7篇系统评价和10篇RCT并获取全文。 4 证据质量评价 7篇系统评价均为Cochrane系统评价。其提出的研究问题清楚，有明确的纳入和排除标准（均纳入RCT），检索文献较系统全面，文献质量评价标准统一恰当，可重复性好。10篇RCT多是不同药物治疗间的相互比较，但样本量均不大（12～178例）。虽均提及“随机”二字，但具体采用的随机方法、分配方案的隐藏、盲法均未交待，且均未提及药物不良反应，故应用其结果时需谨慎。 5 评价结果 5.1 各种脱水药治疗颅内高压的效果 多种脱水剂，包括甘露醇、高渗盐水、甘油果糖均可被用于降低颅内高压。我们共检索到2篇系统评价，8篇RCT。1篇新近的系统评价（共纳入5个RCT，共391例患者）提示，在急性创伤后颅脑损伤引起的颅内高压中，与高渗盐水相比，常规量20%甘露醇能更有效的降低颅内压，但病死率较高[RR 1.25；95%CI（0.47，3.33）]；与戊巴比妥相比，甘露醇对降低颅内压和病死率均更有效[RR 0.85；95%CI（0.52，1.38）]；在使用甘露醇的剂量上，大剂量较常规剂量更能降低病死率[RR 0.56；95%CI（0.39，0.79）]和严重并发症的发生[RR 0.58；95%CI（0.47，0.72）]；在甘露醇的使用方式上，以颅内压而不是神经系统体征为目标的治疗更能降低病死率[RR 0.83；95%CI（0.47，1.46）][3]。另一篇关于巴比妥类药物在创伤后颅脑损伤中作用的系统评价（共纳入10个RCT，共877 例患者）结果显示，巴比妥类药物不能改善预后，且会引起血压降低[4]。3篇RCT比较了各种高渗盐水和常规量20% 甘露醇的效果。在创伤后颅内高压中，等摩尔的 7.5%生理盐水和6%葡聚糖混合溶液对降低颅内压 更有效[5]；幕上神经胶质肌瘤切除术后的颅内高压中，同体3%生理盐水和甘露醇均能降低颅内压和脑灌注压，并改善格拉斯哥昏迷评分，但3%生理盐水能更好地维持血流动力学和更快的降低颅内压[6]；在创伤后难治性颅内高压，7.5%生理盐水组颅内压增高的发生次数（6.9±5.6 vs. 13.3±14.6 episodes）和持续时间（67±85 vs. 131±123 min） 更低（P<0.01），发生控制颅内压失败（10% vs. 70%）也更低（P<0.01）[7]。 2篇RCT比较了颅脑外伤后使用甘露醇和甘油果糖的效果，结果显示两组对降低颅内压和提高大脑灌注压效应相同，但甘油果糖对降低突然升高的颅内压效果更好[8]，且更能改善颅脑损伤后的血沉、红细胞压积、血液粘度、红细胞聚集指数等血流动力学指标（P<0.05或0.01），改善大脑微循环，降低再次脑水肿的发生[9]。1篇RCT比较了常规量20%甘露醇和戊巴比妥在颅脑损伤后颅内压的影响，两组在需要手术清除血肿的病死率上差异无统计学意义（43% vs.40%），在无需手术清除血肿的患者中，甘露醇能更明显地降低病死率（41% vs. 77%）；无论有无血肿，甘露醇均能更有效的降低颅内压，戊巴比妥引起的镇静和降低脑代谢作用可能对无血肿而颅内压增高的患者有害（1b，A级）[10]。1篇纳入178例患者的RCT比较了在急性硬膜 下血肿清除术前使用不同剂量的20%甘露醇，发现大剂量组术前瞳孔的改善更显著，术后颅内压更容易控制（P<0.000 1），6个月的临床预后更好（P<0.01）；常规剂量组有更高的颅内压和更低的脑氧摄取率，术后脑缺氧的发生两组均很少（2.2% vs. 3.4%）[11]。另一篇纳入141例患者的RCT在不同病种中得到类似的结论[12]。 5.2 治疗性低温疗法 治疗性低温疗法是治疗高热和降低机体代谢率的有效手段，在颅脑损伤中也有广泛应用。我们共检索到3篇系统评价和2篇RCT。 1篇关于颅脑损伤后治疗性低温的系统评价（共纳入14个RCT，共1 094例患者）结果显示：与保持正常体温相比，主动而及时的治疗性低温疗法虽能减少严重神经功能障碍的发生[OR 0.75， 95%CI（0.56，1.0）]，但不能减少死亡[OR 0.8，95%CI（0.61，1.04）]，且会增加低温相关肺炎 的发生[OR 0.75，95%CI（1.18，3.23）]，延长的低温治疗对6个月的死亡率也没有改善[OR 0.21， 95%CI（0.04，1.05）][13]，所以目前尚无证据显示治疗性低温在颅脑损伤的治疗中有益。另一篇 关于颅脑损伤后对延长的治疗性低温的系统评价 （共纳入12个RCT，共1 069例患者）结果显示： 将体温控制到32℃～33℃，持续24 h，并在24 h内 复温，可以降低神经功能障碍的发生率；与正常温度相比，治疗性低温降低死亡危险19%[大于48 h的死亡风险降低的RR 0.7，95%CI（0.56，0.87）]，降低不良神经功能障碍发22%[RR 0.65，95%CI （0.48，0.89）][14]。但是低温深度，持续时间，复温速率均可影响临床预后，故现有证据仍然不足以支持常规使用。1篇RCT（n=40）对主动及时的治疗性低温在颅脑损伤中的作用进行研究，结果发现，在降温阶段，治疗性低温组颅内压和脑血流较体温正常组分别下降40%和26%，大脑氧代谢率降低，而两组在系统并发症上无显著差别，因此认为低温治疗是安全的，维持急性期脑正常生理代谢具有良好的效应[15]。另一篇研究早期低温对颅脑损伤效果的RCT结果显示，伤后3 h内将体温降至34℃，并使体温保 持在32℃～34℃48 h，可抑制脑膨胀，改善患者预后[17]。另一篇RCT比较了治疗性低温与甘露醇或脑脊液引流等干预措施的效果，两组在脑损伤后颅内高压的发生和控制上差异无统计学意义，低温组在低温状态下颅内压可维持在较低水平，而复温后遂又增高到与对照组相同的水平[16]。 5.3 高压氧疗法 1篇系统评价（共纳入4个RCT，共382例患者）结果显示，高压氧作为创伤后脑损伤的一种辅助疗法，虽能显著降低病死率[RR 0.69, 95% CI （0.54，0.88）]，但却不能带来更好的临床预后[18]。因此，现有证据并不支持将其作为常规治疗手段。 5.4 过度通气疗法1篇系统评价（共纳入1个RCT，共113例患者）结果显示，现有可获证据还不足以评估过度通气在颅脑创伤中的任何潜在的益处或危害，尚需开展随机对照试验进一步评价[19]。 5.5 手术治疗 对一些难治性颅内高压患者，仅用脱水降颅压药效果并不理想，手术切除骨瓣减压被认为是对该类患者有用的方法之一。1篇系统评价（共纳入1个RCT，共27例患者）对减压颅骨切除术在成人严重颅脑损伤或难治性颅内高压治疗中的有效性进行了评价，但未找到相关的RCT[20]。而非随机试验和历史对照研究结果表明，当大剂量药物治疗不能控制颅内压时，减压颅骨切除术可能是一种有效的选择。对小于18岁的儿童，当大剂量药物降低颅内压无效时，减压颅骨切除术能降低死亡并改善预后 [OR 0.54，95% CI（0.171.72）]。 6 应用证据 当前所获最佳证据提示，在创伤后颅内高压的降压治疗中，药物治疗占主导地位，非药物治疗作为辅助的一种选择。药物治疗中，甘露醇和高渗盐水占主导地位，大剂量甘露醇较常规量更能降低病死率和严重并发症。非药物治疗论证强度高的文献较少，现有证据不支持将其作为常规治疗手段。根据以上证据，结合本例患者的实际情况，医师向家属讲明了患者病情和目前所获相关证据的结果及其可靠性。征求家属意见后，最终决定对该患者实施甘露醇大剂量治疗。由于患者卧床，家属告知患者平常体重为70 kg，即予20%甘露醇每天1.4 g/kg 即500 ml，用后立即快速予生理盐水1 000 ml，补充丢失量。入院第2天头颅CT提示颅内血肿明显增大，遂急诊行颅内血肿清除术。术前予20%甘露醇0.7 g/kg即250 ml快速静脉滴注。术后查体双瞳等 大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，继续使用上述甘露醇大剂量疗法。术后第10天行脑脊液检查示初压150 cmH2O，末压130 cmH2O，性状为白色清 亮。减甘露醇用量为250 ml/d；术后第15天左颞顶部去骨瓣减压窗脑组织明显软化，患者呼唤睁眼，遂停用甘露醇。 7 后效评价 选用上述方案后，患者颅内压控制较好，故未再选择其他证据强度不高的非药物治疗方式。治疗过程中，者自主意识逐渐恢复，双瞳一直等大等圆，直径3 mm, 对光反射灵敏，左颞顶部去骨瓣减压窗逐渐软化，左侧肢体自主活动，但右侧肌力仍然0～1级。 目前所获证据支持甘露醇和高渗盐水的主导地位。非药物治疗的后3篇系统评价，由于纳入研究的质量较差，目前尚不能否定非药物治疗的价值，故需要开展高质量、大样本的RCT比较两者的效果。同时，考虑将两者进行有效的联合使用是否会带来更多的临床收益，也有待于进一步研究。 参 考 文 献 1 Guyatt GH, R ennie D, Editors. 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The effect of a single dose of 3% hypertonic saline versus mannitol 20% for treatment of brain oedema and intracranial hypertension in postoperative patients with supratentorial gliomata. Egyptian Journal of Anaesthesia, 2003, 19(4): 371–379. 7 Renaud V, Jacques A, Laurent T, et al. Isovolume hypertonic solutes (sodium chloride or mannitol) in the treatment of refractory posttraumatic intracranial hypertension: 2mL/kg 7.5% saline is more effective than 2 mL/kg 20% mannitol. Crit Care Med, 2003, 31: 1683–1687. 8 Biestro A, Alberti R, Galli R, et al. Osmotherapy for increased intracranial pressure: comparison between mannitol and glycerol. Acta neurochirurgica, 1997; 39(8): 725–732, discussion 732–733. 9 钱东翔, 黄东健, 郭宝平, 等. 甘油果糖对脑损伤后血液流变学的 影响. 中国临床康复, 2004, 8(22): 4518–4520. Qian DX, Huang DJ, Guo BP, et al. Effect of glycerol fructose on hemorrheologic properties after brain injury. 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