异丙酚靶控输注（TCI）已在临床开展多年，尤其在神经外科麻醉领域，具有很好的效果。但异丙酚不能有效抑制伤害性刺激引起的应激反应，术中血流动力学仍可能出现大的波动，因此需要与强效的阿片类药物联合使用。芬太尼是目前临床全身麻醉中最为常用的阿片类药物，但其脂溶性强，消除半衰期长（4.2h），反复多次注射或长时间使用可产生明显的蓄积作用，易造成病人苏醒延迟及出现延迟性呼吸抑制。瑞芬太尼的镇痛效价与芬太尼相似，并具有起效快、时效短、无蓄积等特点，大大增加了麻醉的可控性，非常适合用于长时间手术的麻醉，但目前国内的研究大多集中在麻醉诱导和短小手术^[1,6]。本研究拟通过观察异丙酚-瑞芬太尼全凭静脉麻醉（TIVA）在神经外科手术中的麻醉效果，并与芬太尼作比较，探讨异丙酚-瑞芬太尼这一新的TIVA组合用于神经外科麻醉的临床价值。

资料与方法

选取择期神经外科手术病人48例，ASA I级~II级，年龄17~66岁，体重指数<30。 术前诊断均为颅内占位性病变，其中脑膜瘤22例，胶质瘤15例，听神经瘤11例。随机分为2组：异丙酚-瑞芬太尼组（R组）和异丙酚-芬太尼组（F组），每组24例。病人术前均无精神疾患史，无明确的高血压史，意识清醒。术前30min肌肉注射苯巴比妥钠0.1g和阿托品0.5mg。

病人入室后监测心电图、血压、脉搏血氧饱和度。建立上肢静脉通路，并于局麻下行左侧桡动脉穿刺，监测有创动脉压。面罩吸氧去氮3min后（氧流量4L/min），静脉注射咪唑安定0.05mg/kg、芬太尼2~3μg/kg（F组）或瑞芬太尼1μg/kg（R组）、异丙酚1.0~1.5 mg/kg麻醉诱导，待病人意识消失后（轻推并呼唤病人睁眼无反应）静脉注射琥珀胆碱2mg/kg，肌松满意后进行气管插管。其中芬太尼和瑞芬太尼均用生理盐水进行稀释，浓度分别为20μg/ml和10μg/ml，于60s内缓慢静脉注射。诱导完成后采用Graseby 3500输液泵靶控输注异丙酚（Diprifusor^®软件），起始浓度2μg/ml，视术中情况调整靶控浓度，术中维持浓度尽量不低于2μg/ml，以避免麻醉过浅。R组以0.2μg·kg^-1·min^-1开始持续输注，F组芬太尼根据术中需要单次追加，每次1~2μg/kg。于上头架前、切皮前2min两组分别给予瑞芬太尼1μg/kg和芬太尼2μg/kg（60s，缓慢静注），同时增加异丙酚靶控浓度，增幅1μg/ml。术中根据血流动力学指标相应调整麻醉深度和阿片类药物剂量，瑞芬太尼的输注速度不超过0.5μg·kg^-1·min^-1。两组肌松均采用阿曲库铵0.6mg ·kg^-1·h^-1持续输注，至手术结束前20min停药。异丙酚于手术结束前15min停止输注，瑞芬太尼于手术结束即刻停药。术中使用Primus麻醉机（Dräger公司，德国）进行机械通气，V_T10ml/kg，FiO₂50%，呼吸频率根据呼气末CO₂浓度进行设置。

术中血流动力学监测使用MP60监测仪（Philips，美国），记录术中高血压、低血压和心动过缓的发生情况。术中高血压：MAP>100mmHg，持续1min以上；低血压：MAP<60mmHg，持续1min以上；心动过缓：HR<60次/分。于麻醉前（T₀基础值）、麻醉诱导后气管插管前即刻（T₁）、气管插管完成后即刻（T₂）、上头架前即刻（T₃）、上头架后即刻（T₄）、切皮前即刻（T₅）、切皮后即刻（T₆）、颅内占位切除约一半时（T₇）、关颅头皮皮下缝合开始后即刻（T₈）和拔除气管插管即刻（T₉）各时间点记录MAP和HR。术后恢复阶段记录自主呼吸恢复时间、轻唤睁眼时间、拔管时间，并于拔管后5min记录病人的警觉/镇静评分（OAA/S评分）^[2]：5分，对正常语调呼唤名字反应快；4分，对正常语调呼唤名字反应冷淡；3分，仅对大声或反复呼唤名字有反应；2分，仅对轻拍或摇动有反应；1分，对轻拍、摇动无反应。记录骨骼肌强直、术后恶心呕吐（PONV）、寒战和术后躁动的发生情况。

统计学处理  计量资料以均数±标准差（ X±s）表示，采用SPSS11.0统计软件进行统计学分析。组间比较采用团体t检验；计数资料采用χ²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结    果

两组病人在年龄、性别比、体重指数及手术时间上的差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

两组病人的基础MAP和HR差异无统计学意义（P>0.05）；F组在T₂、T₄和T₈时的MAP明显高于R组（P<0.05），F组术中MAP波动较R组大（见图1）；R组在T₄、T₇和T₈时的HR明显低于F组（P<0.05）；手术结束后两组间HR差异无统计学意义（P>0.05），见图2、表2。

与R组比较，F组的自主呼吸恢复时间、轻唤睁眼时间、拔管时间明显延长（P<0.05），拔管后5min OAA/S评分明显降低（P<0.05），见表3。

R组有5例患者术中出现了明显的窦性心动过缓，需要使用阿托品，F组仅2例；F组术中高血压的发生率高，有4例患者需要使用降压药，而R组仅1例。比较R组和F组术中、术后的并发症例数，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

讨    论

神经外科手术时间长，术中对血流动力学的平稳性要求高，术后要求病人能快速苏醒，以便及时对病人的意识和神经功能作出准确评估。因此，理想的神经外科麻醉要求诱导平稳，镇静镇痛充分，不增加颅内压（ICP），药物无蓄积，苏醒快，无延迟性呼吸抑制发生。瑞芬太尼起效快，镇痛作用强，由于结构中含有一酯键，因此易被血浆和组织中的非特异性酯酶迅速水解，具有代谢快、清除快的特点，且不依赖于肝肾功能^[3]。瑞芬太尼不会随用药时间延长而产生蓄积，在连续用药4小时后，芬太尼的C-S半衰期(context-sensitive half-time, t_1/2c-s)延长至262.5min，而瑞芬太尼的t_1/2c-s仍≤3min ^[4]。

研究表明瑞芬太尼对ICP、脑血流量、脑血管的CO₂反应性及脑容积影响不大，适合用于神经外科手术麻醉^[5]。异丙酚能抑制脑代谢率、收缩脑血管、减少脑血流量，降低颅内压。神经外科手术中血压骤升往往会引起ICP升高和大脑血管性水肿，影响手术操作，气管插管、上头架以及术中牵拉颅神经等强刺激都会引起血压剧烈升高。本研究采用异丙酚和瑞芬太尼进行全凭静脉麻醉(TIVA)，术中麻醉效果满意，尤其在受到强的伤害性刺激，如气管插管、上头架、切皮时，血压和心率波动较芬太尼组小（如图1、2所示），表明瑞芬太尼的抗伤害性刺激作用强于芬太尼，与异丙酚之间有很好的协同作用^[6,7]。瑞芬太尼组病人术后苏醒快、拔管早、OAA/S评分高，清醒程度明显好于芬太尼组，显示出瑞芬太尼有很好的可控性^[8]。

瑞芬太尼引起心动过缓的发生率约为2%~12%，甚至在切皮时仍表现为窦性心动过缓，这主要与迷走神经张力增高和心血管的μ-受体兴奋有关，并非由组胺释放所致，瑞芬太尼并不引起组胺释放^[9]。本研究中术中心动过缓发生率高达20.8%，尤其在颅内操作后期，瑞芬太尼组的心率与芬太尼组比有显著下降（P<0.05），可能与此时痛刺激较小有关，也可能是样本量较小的关系。手术结束后，瑞芬太尼组的心率很快出现了回升（见图2）。两组在PONV、骨骼肌强直、寒战和术后躁动的发生率上无差异，术后躁动R组3例，F组5例，似乎与痛觉迅速恢复无关。瑞芬太尼的不良反应往往与用药方式有关，所以使用瑞芬太尼时应尽量采用持续输注给药（continuous infusion），避免快速推注（bolus），以减少不良反应发生，增加用药的安全性^[10,11]。

目前瑞芬太尼在临床广泛应用仍存在一定的局限性，尤其在长时间手术和胸腹部位的大手术，主要原因有费用昂贵，增加了患者的经济负担；设备制约，麻醉科需配备大量输液泵；痛觉恢复过快，尤其在开胸和开腹等大张力切口手术，术后必须马上进行充分的术后镇痛。所以目前在国内瑞芬太尼相对多的用于短小手术。

综上所述，与芬太尼比较，在神经外科手术时联合应用异丙酚和瑞芬太尼进行全凭静脉麻醉(TIVA)，能更有效的抑制伤害性刺激引起的心血管反应，术中血流动力学更稳定。病人术后苏醒快，苏醒质量高，麻醉可控性好，具有很好的临床应用价值。

参考文献

1  刘建华, 沈金美, 李李等. 瑞芬太尼丙泊酚全凭静脉麻醉与静吸复合麻醉用于腹腔镜胆囊切除术的比较. 中华新药杂志, 2006, 16: 222-224.

2         Chernik DA, Gillings D, Laine H, et al. Validity and reliability of the Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale: study with intravenous midazolam. J Clin Psychopharmacol, 1990, 10: 244-251.

3         Glass PS, Gan TJ, Howell S. A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. Anesth  Analg, 1999, 89: S7-S14.

4         Kapila A, Glass PS，Jacobs JR，et al．Measured context-sensitive half-times of remifentanil and alfentanil. Anesthesiology, 1995, 83: 968-975.

5         Engelhard K, Reeker W, Kochs E, et al. Effect of remifentanil on intracranial pressure and cerebral blood flow velocity in patients with head trauma. Acta Anaesthesiol Scand, 2004, 48: 396-399.

6         耿志宇, 许幸, 吴新民. 瑞芬太尼复合异丙酚靶控输注诱导时的量效关系. 中华麻醉学杂志, 2004, 24: 260-263.

7         Salihoglu Z, Demiroluk S, Demirkiran O, et al. Comparison of effects of remifentanil, alfentanil and fentanyl on cardiovascular responses to tracheal intubation in morbidly obese patients. Eur J Anaesthesiol, 2002, 19: 125-128.

8         Sneyd JR, Andrews CJH, Tsubokawa. Comparison of propofol/remifentanil and sevoflurane/remifentanil for maintenance of anaesthesia for elective intracranial surgery. Br J Anaesth, 2005, 94: 778-783.

9         Shinohara K, Aono H, Unruh GK, et al. Suppressive effects of remifentanil on hemodynamics in baro-denervated rabbits. Can J Anaesth, 2000, 47: 361-366.

10     Scott LJ, Perry CM. Remifentanil: a review of its use during the induction and maintenance of general Anaesthesia. Drugs, 2005, 65: 1793-1823.

11     Richardson SP, Egan TD. The safety of remifentanil by bolus injection. Expert Opin Drug Saf, 2005, 4: 43- 51.