Nitric Oxide (NO) as a Signalling Molecule in the Nervous System<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

张劭博 医师
王景阳 教授
第二军医大学附属长海医院麻醉科，上海 200433 
Shaobo Zhang and Jingyang Wang
Department of Anesthesiology, the Affiliated Changhai Hospital of the Second Military Medical University, Shanghai, 200433 

ABSTRACT 

The biophysiological functions of nitric oxide (NO) have been gradually studied. This paper mainly reviews NO's functions in the nervous system, including the different biophysiological effects in the central and peripheral nervous systems.
Key words: NO; NOS synthases; CNS
Corresponding author: Jingyang Wang; Tel:021-25072597; Jingyangau@yahoo.com.au 

一、NO简介
　　NO早在1987年就被认为是一种内源性血管扩张物质，在正常或异常状态下均为调节血管张力的重要因素。它也是对机体炎性与防御反应起重要作用的一种神经递质，此后对NO生物学效应的了解呈指数增加。
自发现NO在神经系统中作为信号分子的功能，从根本上改变了神经传递信息的概念。不像已确定的神经递质，NO是根据需要合成，既不贮存于突触囊泡内也非由细胞以胞吐方式释放，而是简单地从神经末梢扩散。通常神经递质的灭活不是被重摄取就是被酶降解，而NO是继与基质产生反应后被灭活。

二、NO在中枢神经系统（CNS）中的作用
　　NO在CNS中的特性被认为是细胞间的信使。NO合成酶（NOS）在神经系统内存在有3种基因，分别为内皮基因（eNOS）、神经元基因（nNOS）及诱导基因（iNOS）。但绝大部分信息涉及nNOS，其位于突触前或突触后，与神经信号发出、神经毒性、突触可塑性及作为调节通路等有关。
　　1．神经突触可塑性调节
　　NO建议作为逆行性信使可协调涉及两种增强突触前和突触后可塑性机制，即长期增强(LTP)和长期抑制(LTD)两种形式。前者长时间增强突触传递，可几小时至几周甚至更长时间。LTP产生的过程还不完全清楚，主要是谷氨酸作用于突触后部神经元的N-甲基-D-天冬氨酸（以下简称NMDA）受体，激活钙离子和钙调蛋白激酶Ⅱ。nNOS和酪氨酸蛋白激酶也有关，后者认为与学习和记忆有关的突触联系存在于较高级大脑中枢特别是在皮质和海马参与识别功能^[1]。针对基因的研究提出nNOS和在神经内的eNOS都于LTP中含有。鸟苷酸环化酶（Guanylate cyclase，GC）为NO诱发LTP的主要物质，不过ADP核糖基化和激活钙调蛋白激酶也起作用^[2]。
　　2．NO对中枢和周围功能的影响
　　通过突触可塑性调节，NO对大脑发育，记忆形成及行为均有复杂的影响。抑制NO的合成会产生健忘、空间认识障碍和嗅觉功能异常。也产生对大脑神经细胞发育，视觉清晰，方向辨别，饮食行为，体温调节以及对阿片类制剂耐受性和戒断症状，呼吸形式等影响。
中枢释放的NO有证据可以调节血压，心率，刺激肾脏交感活性，胃酸分泌和胃肠蠕动^[3]。同样，中枢神经系统（CNS）中的NO也参与反射性引起各种神经内分泌反应，包括催产素、黄体生成素、肾上腺皮质激素等。

　　3．疼痛感觉
　　NO对疼痛神经传导通路的多个水平都有作用，包括外周（初级传入神经元和脊根神经节）和中枢（脑干和丘脑中一些知觉结构）。从功能上讲，NO和NMDA受体的相互作用参与了大多数疼痛反射。NO的合成增强了从脊髓传入大脑皮质并引起相应的行为反应^[4]。NO的作用根据不同的疼痛刺激而改变，当疼痛源于周围神经末梢的化学刺激或内脏痛，NO合成受抑制就有抗疼痛作用。相反，恶性机械刺激引起的痛过敏，NO合成受抑制则加重疼痛。在镇痛药物中，NO的影响还存在矛盾，例如NO/GC系统抑制剂可增强吗啡的镇痛作用而减弱β-内啡肽的镇痛作用^[5]。
　　4．神经元的损害与保护
　　脑缺血引起的神经细胞损伤可使谷氨酸大量释放，随之NMDA受体激活，如持续相当长的时间，就可引起大量Ca2+内流进入突触后神经元，转而激活nNOS生成过量NO。相比之下，激活eNOS产生的NO以及NMDA受体，通过维持局部脑血流对脑缺血起着保护作用。设想NO可部分抵消缺血导致的氧化损害，NO与NMDA受体，通过特定部位的相互作用，降低结合谷氨酸或减少Ca2+内流，同样对神经元起到直接的保护作用^[6]。
　　炎症状态和短暂性脑缺血可引起多种脑细胞内iNOS的表达。但比nNOS和eNOS要晚，而且这种表达有赖于损伤程度。iNOS的免疫反应呈现在永久性缺血后嗜中性粒细胞浸润于脑组织，而短暂缺血反应浸润于血管内皮细胞。由iNOS 产生的NO似对脑缺血起着有害作用，它加剧组织损伤和谷氨酸的神经毒性^[7]。
　　此外，已有越来越多的例子支持NO在神经疾病病因学方面的作用，包括自身免疫性疾病和慢性神经退行性疾病。继发生脊髓撕脱伤，脊髓中的nNOS的表达比运动神经元的死亡要早，预先用nNOS抑制剂处理可以增加神经元的存活数目。谷氨酸和NO的过度释放伴有线粒体功能障碍和氧化应激等也与多数的神经退行性疾病有关。比如癫痫发作后大脑皮质部位可以产生nNOS，NOS受抑制对亨廷顿病（Huntington's disease）有保护作用^[8]。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

三、NO在周围神经系统中的作用
　　作为周围非肾上腺素能非胆碱能(nonadrenergic noncholinergic，NANC)神经的抑制性神经介质，NO起着主导作用。具有硝基刺激活性的神经在周围分布较广，对产生胃肠道，呼吸道，血管和泌尿生殖系统的平滑肌松弛起着重要作用。有证据表明参与NANC神经传递，NO并非唯一介质，血管活性肽（VIP）似乎更为重要，而ATP，Y神经肽，脑啡肽，CO等都有参与。NO与VIP之间的关系争论较多，假说认为VIP是初始NANC神经递质，其释放有赖于NO的合成，而且VIP引起的松弛作用一部分是通过腺苷酸环化酶激活，另一部分是通过平滑肌内刺激产生的NO。有报道称，NO可能是通过可溶性GC的激活和重扩散到神经末梢来进一步加强VIP的释放^[9]。
　　1．NO与消化系统
　　胃肠道平滑肌细胞邻近含有NOS的轴突膨大。内在神经元产生的NO和许多生理或病理生理反射引起胃肠道肌肉松弛的改变有关^[10]。使nNOS失去效能的鼠实验，可见其幽门肥大和胃扩张。婴儿幽门肥大性狭窄被认为是幽门缺乏含有NOS的神经所致。糖尿病性胃病变被认为与缺失nNOS有关。再者，肛门粘膜表面应用硝酸甘油可使肛门压力降低，因而有用NO供体治疗肛裂、痔疮和肛门疼痛等情况。
　　2．NO与呼吸系统
　　呼吸道中含NOS的神经纤维分布由气管顶端到支气管逐渐增多，然后随着支气管径的变细而减少。具有硝基刺激活性的神经被认为是支配人类支气管扩张的主要神经，有气道高反应性的哮喘病人可见这一神经的功能障碍^[11]。吸入NO已用于ARDS，呼吸衰竭，肺动脉高压，肺移植，镰状细胞病和新生儿肺动脉高压等特殊儿科疾病的治疗^[12]。

　　3．NO与血管系统
　　nNOS存在于许多血管的周围神经中构成独立于eNOS之外，可替代的局部血流控制机制。nNOS似与调节脑血流特别相关^[13]。在脑扩血管神经中存在有高水平的nNOS，激活大脑中的nNOS与局部脑血流的增加有关，这种反应可被NOS抑制剂所防止。脑血管的异常扩张可以引起血管性头痛，阻断NO的合成可抑制偏头痛的发展^[14]。
　　4．NO与骨骼肌
　　骨骼肌内有高水平的nNOS，位于快收缩纤维肌膜之下，使NO对肌收缩力的调节作用显得突出。在成熟肌纤维中，葡萄糖的摄取不仅受胰岛素和日常体育锻炼的影响，也受NOS的调节。eNOS和iNOS也存在于骨骼肌中，前者与骨骼肌血流量的调节有关，后者与炎症状态和细胞因子或脂多糖（LPS）引起的反应有关^[15]。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

四、结语
　　尽管近年来许多研究表明NO作为信号分子在神经系统中发挥多方面的作用，但还没有取得对药理学的突破。针对有关CNS的疾病措施目前尚缺少临床效果，周围神经支配的有关疾病也仅有部分效果。但近十年来的进展，包括NO在中枢和周围神经系统对各个组织器官多方面的了解及更多选择性NOS抑制剂的发现，将会取得更大成果。 

参考文献
1. O'Dell TJ, et al. Proc Natl Acad So USA.1991;88:11285-11289
2. Tomita S, et al.J Cell Biol.2001;153:F19-F24
3. Quintana E, et al.Br J Pharmacol.2001;134:325-332
4. Mayer DJ, et al. Proc Narl Acad Sci USA.1999;96:7731-7736
5. Zhu H,et al.Pharmacol Sci.2001;22:404-408
6. Moncada S, et al.Nature.2002.
7. Iadecola C. TrendsNeurosin.1997;20:132-139
8. Deckel aw.J neurosi Res.2001;64:99-107
9. Dick JM,et al. Eur J Pharmace.2000;397,389-397
10. Barrachina MD, et al. Curr Pharm Des. 2001;7:31-48
11. Belvisi MG, et al, Arch Int Pharmacoolyn.1995;Ther 97-110
12. Gibson A. Eur J Phamacol.2001;411:1-10
13. Estrada C, et al.1998;8:193-203
14. Thomsen LL, et al. Clin Neurosci,1998;5:28-33
15. Stamler JS, et al. Brain Res, 2001;759:32-40.

 王景阳，教授，第二军医大学附属长海医院麻醉科主任医师、中华医学会外科学会会员、麻醉学会会员、世界麻醉医师联合会会员。长期从事临床麻醉及复苏教学与科研。编著有《麻醉问题处理》、《麻醉手册》、《麻醉新概念》等，发表医学论文160多篇，享受国务院特殊津贴。