What's New in the Anti-inflammatory Effect of Ketamine<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

ABSTRACT

Ketamine, an IV anesthetic, has been advocated for anesthesia and sedation of septic patients because of its ability to stabilize the cardiovascular function during sepsis. Some recent studies showed that ketamine had a significant anti-inflammatory effect, and several dates suggested that the inhibition of inflammatory reaction is most likely not through N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor interactions. Although the mechanisms are still under debate, the anti-inflammatory effect of ketamine would make a firmer basis for its used in the anesthesia of septic shock and ischemia/reperfusion injury. This paper will review the investigating development of its anti-inflammatory effect.
　Key words: Ketamine; Anti-inflammatory effect
　Corresponding author: Guo Lin Wang; Wang-Guolin@hotmail.com
    氯胺酮是苯环己哌啶类静脉麻醉药，是N-甲基-D-天门冬氯酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体非竞争性拮抗剂。自1965年Dimino首次将其应用于临床，迄今已有30多年的历史。近年来研究发现，氯胺酮除了传统的麻醉与镇痛作用外，还具有明显的抗炎作用。这一发现，无疑为氯胺酮开辟了新的应用途径，本文就这方面的研究进展作一综述。

一、 氯胺酮的理化性质
    氯胺酮化学名称为2-氯苯-2-甲基胺环己酮盐酸盐。此药为白色结晶，熔点259℃，易溶于水，为无色透明液体，制剂略呈酸性，水溶液pH值为3.5～5.5，内含1：10000氯化苄甲乙氧铵作为防腐剂。有左右旋两种异构体，据报道，右旋者的镇痛效力为左旋者的3.4倍，催眠效力为后者的1.5倍，而且副作用少，治疗指数高，安全界限大。消旋者的药效则介于两者之间。目前临床应用系消旋合剂，含左右旋者各半^[1]。

　　二、 氯胺酮的抗炎作用
　　1． 离体实验研究
    在脓毒血症、严重创伤、烧伤及缺血再灌注病人血液中前炎性细胞因子（proinflammatory cytokines）如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF_α)、白介素-6（interleukin-6,IL-6）及白介素-8（interleukin-8,IL-8）等分泌增加，这些前炎性细胞因子可引起一系列炎症反应，造成组织损伤甚至器官衰竭^[2-4]。1996年Shimaoka等人利用小鼠巨噬细胞系J774进行实验发现，氯胺酮可抑制脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）诱导的巨噬细胞TNF_α的生成，并呈剂量依赖性关系。实验还发现氯胺酮在高浓度（600μmol/l）时，对巨噬细胞一氧化氮（nitric oxide, NO）产生的抑制达到近65%^[5]。1999年，Takashi等人在LPS活化的人全血细胞中应用氯胺酮发现，当其浓度＞20μg/ml时可明显抑制TNFα的产生，而当其浓度＞100μg/ml时可抑制IL-6和IL-8的生成^[6]。因此氯胺酮对前炎性细胞因子的产生具有直接的抑制作用。进一步研究发现，氯胺酮还具有抑制活化的中性粒细胞（polymorphornuclear neutrophil, PMN）的功能。它可抑制PMN在趋化因子的作用下穿透内皮细胞的活动^[7]；可抑制LPS活化的PMN表面CD18的表达和CD62L的脱落，并可减少其氧自由基的生成^[8]；它对TNFα（2.5ng/ml）刺激下的PMN表面CD11b的表达也有明显的抑制作用^[9]。还有实验发现，氯胺酮对LPS刺激后PMN的吞噬能力、呼吸爆发强度及弹性蛋白酶、溶菌酶和β-葡萄糖醛酸酶等蛋白水解酶的释放具有明显的抑制作用^[10]。但氯胺酮对内皮细胞的活化是否具有影响目前还存在争论^[9，11]，有待于进一步研究。
　　2． 动物实验研究
早在1994年，Ichior等人就发现在小鼠腹腔内注射氯胺酮5mg可明显抑制LPS引起的腹膜巨噬细胞TNFα的产生[12]。Djalal等人利用大鼠误吸性肺炎模型进行研究，发现氯胺酮可明显减少大鼠肺泡内蛋白的漏出量；有效抑制白细胞的聚集、渗出；并能显著降低误吸后大鼠的死亡率。在该实验中安氟醚及异氯醚却可加重误吸后肺内的炎症反应^[13]。在用LPS复制的大鼠感染性休克的模型中应用氯胺酮发现，它可以使大鼠血清中TNF_α的浓度减少72.4%，并能有效地提高心肌组织中环磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）的水平，从而发挥其抗感染性休克的作用^[14]。Szekely等人结扎猪冠状动脉进行心肌缺血再灌注实验发现，氯胺酮可明显抑制心肌组织中PMN的聚集，减轻心脏的缺血再灌注损伤^[15]。

　　三、 氯胺酮的抗炎机制
　　1． 提高细胞内cAMP的水平
　　cAMP系统是最早发现的第二信使系统，细胞内cAMP由腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase, AC）催化三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）形成，cAMP又通过cAMP依赖性蛋白激酶来调节细胞的生理活动^[16]。在炎症反应中应用cAMP类药物可以有效地减轻细胞水肿，抑制TNFα的生成^[17]。体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)手术中存在心肌β-肾上腺素能受体（β-adrenergic receptor, βAR）-AC-cAMP信号传导系统功能的抑制，从而加重了心肌损害^[18]。研究发现，氯胺酮可明显地提高细胞内cAMP的水平，具有抗感染和抗缺血再灌注损伤的作用^[14，19]。
　　2． 抑制细胞内钙离子浓度的升高
　　钙过载是造成细胞损伤的重要机制之一。脓毒血症患者细胞中[Ca²⁺]的升高可促进TNF_α等一系列炎症介质的释放^[20]。而钙通道阻滞剂尼卡地平和尼群地平可有效地抑制福尔马林引起的大鼠后肢急性炎症反应^[21]。钙通道阻滞剂对缺血再灌注后心肌功能的恢复也有重要的作用^[22]。研究发现，氯胺酮可抑制钙离子A23187引起的巨噬细胞TNF_α的产生，并呈剂量依赖性关系^[12]。它还可以抑制乙酰胆碱和缓激肽引起的内皮细胞[Ca²⁺]的升高^[23]。目前认为氯胺酮是通过阻止内质网中Ca²⁺的释放及受体介导的Ca2+的内流来发挥作用的^[12，23]。
　　3． 对氧自由基的清除作用
　　氧自由基通过破坏生物膜的磷脂成分而对几乎所有的细胞器都具有毒性作用，从而加重炎症反应和缺血再灌注损伤^[24，25]。Weiss等人认为由于氯胺酮存在酚结构而具有自由基清除剂的功能^[26]。Markus等人发现氯胺酮可抑制活化的PMN氧自由基的生成^[8]。
　　4． 对NMDA受体的作用
　　氯胺酮是NMDA受体非竞争性拮抗剂，但其抗炎作用是否由NMDA受体介导目前还存在争论。Shimaoka等人发现氯胺酮可抑制巨噬细胞TNF_α的产生，而经典的NMDA受体拮抗剂MK-801和美沙芬则无此作用^[5]；Markus等人将右旋、左旋及混旋型氯胺酮三者进行对照研究发现，它们对PMN的抑制作用无明显差别^[8]。由于氯胺酮不同的异构体对受体的亲和力不同，从而推测其抗炎作用并非由NMDA受体介导。但也有研究发现氯胺酮和MK-801都可抑制体外培养神经元NO的产生^[27]；利用离体的猪心脏进行缺血再灌注实验也发现仅右旋氯胺酮对PMN的黏附有抑制作用，而左旋者无作用^[28]。因此，氯胺酮的抗炎作用与NMDA受体的关系还有待于今后进一步研究。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　四、 临床应用前景
　　1． 在脓毒血症、感染性休克等危重病人围手术期的应用
脓毒血症、感染性休克的病人常常存在循环功能的抑制，氯胺酮因其特有的兴奋心血管系统的作用，而被长期应用于脓毒血症及感染性休克等危重病人的手术中^[29，30]。其抗炎作用的发现，更加巩固了氯胺酮在这类患者围手术期的重要地位。
　　2． 对存在缺血灌注损伤危险的患者围手术期的应用
近年来，与缺血再灌注有关的急性炎症反应在继发性组织损伤中的作用日益受到重视。研究发现，再灌注后的数秒内就有内皮细胞的活化^[31]。进而释放出氧自由基和血小板活化因子（platelet active factor, PAF），吸引PMN与血管内皮细胞黏附，并穿透内皮细胞向梗塞部位渗出^[24，32]，有作者认为白细胞浸润是缺血后导致细胞死亡的主要因素之一^[33]。CPB患者血清中IL-6的水平与体内炎症反应的严重程度及术后患者的存活率密切相关。Leonid等人发现在麻醉诱导中加入0.25mg/kg的氯胺酮可使CPB患者术后IL-6的水平明显下降，从而改善预后^[34]。因此氯胺酮抗炎作用的发现，为围手术期可能发生缺血再灌注损伤的患者麻醉用药的选择提供了依据。
　　脓毒血症、感染性休克患者及存在发生缺血再灌注危险的病人的麻醉一直是我们临床麻醉工作面临的重要课题。长期以来，氯胺酮因其在较大剂量出现精神性副作用和术后清醒延迟而限制了其临床应用。但近年来研究发现，小剂量的氯胺酮不仅具有良好的镇痛、兴奋心血管系统和明显的抗炎作用，而且对术后病人的恢复影响也较小^[34，35]。因此小剂量氯胺酮复合其他的静脉麻醉药将成为上述病人围手术期一个重要的麻醉方法。

参考文献
1. 刘俊杰，赵俊主编。现代麻醉学。第2版。北京：人民卫生出版社，1996，285-286。
2. Meade P, et al. J Trauma, 1994,36:651-657.
3. 王涛，等。脑与神经疾病杂志，2001，9（1）：4-8。
4. Giora F, et al. Cellular and Molecular Neurobiology, 1998,18(6):695-700.
5. Shimaoka M, et al. Br J Anaesth, 1996,77:238-242.
6. Takashi K, et al. Anesth Analg, 1999,89:665-669
7. Roland H, et al. Crit Care Med, 1998,26(9):1545-1549.
8. Markus A, et al. Anesth Analg, 2000, 90: 206-212.
9. Zahler S, et al. Acta Anaesthesiol Scand , 1999, 43: 1011-14016.
10. 罗富荣，等.中华麻醉学杂志，2001，21（9）：549-552。
11. Hofbauer R, et al. Anesth Analg, 1998,87:1181-1185.
12. Ichiro T, et al. Anesthesiology, 1994m80:402-407.
13. Djalal NN, et al. Anesth Analg, 1998, 86:141-146.
14. 肖红，等.中华麻醉学杂志，2001，21（2）：113-116。
15. Szekely A, et al. Anesth Analg, 2000, 90(6):1293-1300.
16. 邹冈主编.基础神经药理学.第2版.北京：科学出版社，1999，106.
17. Katakami Y, et al. Immunology, 1988,64:719-724.
18. Schwinn DA, eet al. Criculation, 1991,84:1559-1567.
19. 张志龙，等. 中华麻醉学杂志，2001，21（6）：379。
20. Sayeed MM, et al. New Horiz,1996,4:72-86.
21. Gurdal H, et al. Pharmacology, 1992,44:290-296.
22. Du Toit EF,et al. Cric Res, 1992,70:960-967.
23. Ogawa K, et al. Anesthesiology, 2001,94:668-677.
24. Fraticelli A, et al. Biochim Biophys Acta, Gene Struct Expr, 1996,1310:251-259.
25. Ross S, et al. Br J Anaesth, 1999,88(5):1017-1024.
26. Weiss M, et al. Immunotoxicology, 1995,17:91-107.
27. Gonzales JM, et al. Anesthesiology,1995,82:205-213.
28. Szekely A, et al. Anesth Analg, 1999,88(5):1017-1024.
29. Lippmann M, et al. Crit Care Med, 1983,11:730-734.
30. Yli Hankala, et al. Acta Anaesthesiol Scand, 1992,36:483-485.
31. Habazettl H, et al. Pflugers Arch,1999,438:479-485.
32. Raschke P, et al. Cardiovasc Res, 1995,29: 569-576.
33. Ostveen JA, et al. J Cereb Blood Flow Metab,1998,18:539-547.
34. Lenid R, et al. Anesth Analg, 1998,87: 266-271.
35. 米卫东，等.中华麻醉学杂志，2001，21：744-745.<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

王国林，男，教授，主任医师，硕士生导师，天津医科大学总医院麻醉科主任，中华麻醉学会中青年委员，天津麻醉学会副主任委员。一直致力于麻醉药理学及疼痛机理的研究，在国内外发表论文数十篇，培养研究生二十余名。