The Influence of Anesthetics and Analgesics on ICU Patients' Immunological Function<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

ABSTRACT

The influence of anesthetics and analgesics on ICU patients' immunological function has been reviewed in this article. Since some patients have experienced major and risky operation, the influence of anesthesia methods will also be discussed. 
　Key words:  Immunologic reaction； anesthetics；analgesics

麻醉及镇静药物是ICU病人常用的医疗措施之一。它们不仅减轻病人疼痛和恐惧，而且使病人能耐受机械通气、心脏复律、更换敷料以及其它有创性操作。这些药物除了调节神经系统外，而且能影响到免疫系统的功能。

　　一、免疫反应的一些基本概念
　　免疫反应是指识别感染原或异物、与之产生反应并清除出体外；在体内包括固有性免疫和适应性免疫两种类型^[1]。天然杀伤（natural killer，NK）细胞和吞噬细胞（如单核细胞、巨嗜细胞及多形核白细胞）介导了机体的固有性免疫反应。淋巴细胞是适应性免疫的核心部分。B淋巴细胞释放抗原以特异地识别和结合细胞外病原体及其产物（体液免疫）。T淋巴细胞包括三个亚群：辅助性T细胞1（Th1）、辅助性T细胞2（Th2）及细胞毒性T细胞（Tc）。与抗体分子不同，T细胞不能识别体液中的游离抗原；Th仅识别由抗原呈递细胞（APC）表面的主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（major histocompatibility complex, MHC）所吸收、加工和呈递的外源性抗原。抗原呈递细胞是由不同种类细胞组成，包括：单核细胞和淋巴样树枝状细胞。大多数免疫反应都包含有固有免疫和适应性免疫两种成分。

　　二、 阿片类生物碱
　　阿片类复合物对免疫系统功能具有广泛作用。阿片类药物的免疫调节具有直接和间接两种作用。直接影响源于与免疫细胞上表达的阿片受体的相互作用；而间接作用则源于对中枢神经系统（CNS）以及下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的影响。
　　（一）白细胞阿片受体
　　药理学研究在多种免疫细胞上发现了μ、δ、κ阿片受体及非典型的阿片类受体。μ3受体在巨嗜细胞以及其它免疫细胞上大量表达，并在药理学及生化学性质上区别于经典的神经阿片受体亚型^[2]。由于存在不同的阿片受体，这就可以解释阿片生物碱与阿片肽对免疫细胞功能的不同影响^[3]。总之，非肽类阿片（阿片生物碱）在功能上是属于抑制性的，而肽类阿片（内源性）则属于刺激性的。
　　（二）阿片生物碱对免疫细胞功能的影响
　　1. 吞噬、黏附及运动:  吗啡降低单核细胞和中性粒细胞的吞噬能力^[4]；在体外及体内实验证实，给予吗啡可以抑制鼠巨嗜细胞和中性粒细胞吞噬念珠菌的能力。然而长期的给予吗啡可以导致这种抑制能力的丧失。有趣的是，当吗啡在长期使用后如果停止给予，抑制的吞噬能力又重新得以出现。
　　源于补体的趋化因素或诸如白介素（IL）-8或单核细胞化学吸引蛋白（MCP）-1等趋化因子可以趋化单核细胞和中性粒细胞，而事先给予阿片药物则抑制该作用。
　　2. 淋巴细胞功能:  μ、κ以及δ阿片降低B细胞产生抗体的能力。研究显示：海洛因吸食者感染易感性增加，这与其T淋巴细胞对有丝分裂刺激的增殖反应力降低有关。给鼠急性投以吗啡，可以抑制由有丝分裂刺激所引起的T和B淋巴细胞增殖，从而降低了IL-2、IFN产生，并抑制初级抗体生成，以及改变NK细胞活性。

　　3. NK细胞功能:  阿片生物碱对NK细胞活性影响不一。离体的实验显示：内啡肽能增强NK细胞的溶细胞性，这一效应可被纳洛酮阻断。在家兔在体实验中观察到：由应激反应诱生的内啡肽可以抑制NK细胞活性，而该效应可被大剂量吗啡模拟，且可被纳洛酮阻断。大剂量芬太尼麻醉的病人，NK细胞抑制可达到72h以上。吗啡无论是体循环给药还是脑内给药都会引起剂量相关性NK细胞活性抑制。
　　4. 对MHCⅡ类分子的影响:  心脏手术大剂量芬太尼麻醉后10min，巨嗜细胞和淋巴细胞MHCⅡ类分子表达出现下调，停体外循环2h后巨嗜细胞的MHCⅡ类分子进一步下调至40%，24h后部分恢复；淋巴细胞的MHCⅡ类分子在术后24h后下调40%。
　　5. 阿片-细胞因子联系: 阿片具有细胞因子的许多特性。在神经系统，细胞因子与阿片之间具有明显的复杂相互作用。内源性阿片可以调节细胞因子对神经系统的作用；而阿片的神经影响也可以由细胞因子来改变^[5]。
　　6. 免疫细胞的凋亡: 吗啡可诱导单核细胞产生凋亡，而纳洛酮则能抑制该效应，这显示对凋亡的影响是通过阿片受体作用的^[6]。

　　三、 静脉麻醉剂
　　（一） 异丙酚
　　临床相关浓度下，异丙酚抑制中性粒细胞的趋化、吞噬、呼吸爆发以及杀菌活力。在培养的单核细胞，异丙酚还抑制细胞因子释放及减少IL-8的分泌。异丙酚麻醉用于择期大脑动静脉畸形栓塞术，可以降低因N-甲酰甲硫氨酸亮氨酰基苯丙氨酸(fMLP)活化而导致的过氧化物阴离子生成，这提示：异丙酚可能减少了多形核白细胞表面fMLP受体的表达。有临床研究将异丙酚全静脉麻醉用于小的外科手术，其结果为：NK细胞的百分率由麻醉诱导前的13.1%下降到7.6%。
　　异丙酚的活性部分，2,6-二异丙基苯酚，能够抑制中性粒细胞生成过氧化物。但是，有研究者认为可能是其溶剂(大豆油脂肪乳剂)而非药物本身与观察到的（至少）某些影响有关。含有不饱和脂肪酸的溶剂由长链甘油三酯组成。而且已知，经肠胃外给予的脂类乳剂能抑制白细胞某些功能；多聚不饱和脂肪酸可以镶嵌入细胞膜从而增加膜的刚度。在体外实验观察暴露于纯异丙酚和异丙酚与其相应溶剂的外科ICU病人淋巴细胞的增殖效应，其结果为：在两组淋巴细胞，由商陆分裂素所致分裂反应都被抑制^[7]。
　　（二） 苯二氮卓类
　　苯二氮卓类药物是一类抗焦虑、抗惊厥、镇静药，其体内受体分为：控制氯离子通道开放的中央型苯二氮卓受体（CBR）和分布于线粒体膜内外层的外周型苯二氮卓受体（PBR）。外周型苯二氮卓受体在免疫细胞上大量存在，直接参与了免疫功能的调节。
　　1. 对免疫细胞的影响:  苯二氮卓类药物对淋巴细胞有双重影响：在纳克分子浓度可以促进其生长，而在微克分子浓度则呈抑制效应。在鼠的在体实验，苯二氮卓类药物可以减弱巨嗜细胞的氧化反应，并降低其分泌IL-1、IL-6和TNF。安定（为CBR和PBR配体）和Ro-5-4864（仅为PBR配体）能抑制中性粒细胞趋化作用和产生过氧化物，而二苯乙醇安定则减弱中性粒细胞的吞噬作用^[8]。在鼠的腹腔败血症模型，咪唑安定抑制过氧化氢生成和CD11b表达^[9]。人类血液的离体研究显示：咪唑安定降低E.coli清除率、中性粒细胞及单核细胞的氧化爆发和吞噬作用。咪唑安定还降低几内亚猪心脏在缺血后其中性粒细胞向冠脉内皮细胞的黏附作用，这有可能减弱再灌注损伤。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　苯二氮卓类药物对单核细胞趋化作用有不同的研究结果。当细胞用高剂量的咪唑安定孵育时，其趋化作用受到抑制。但另有研究^[10]表明：CBR和PBR激动剂可诱导单核细胞的趋化作用，而选择性CBR激动剂却没有此作用。
　　产前暴露于低剂量的苯二氮卓类药物可以长时间影响到细胞因子水平：降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-2以及IFN-γ释放。长期使用苯二氮卓类药物的鼠可能产生一种免疫缺陷状态从而增加其对感染的易感性。
2. 对应激反应的影响: 具有抗焦虑作用的苯二氮卓类药物能逆转或减弱应激所致的免疫抑制。
（三） 巴比妥类药物
　　由于短效且不易蓄积药物的不断出现，巴比妥类药物作为镇静剂在ICU中并不是很常用。目前这类药物主要用于那些有脑部创伤且颅内压难以控制的病人。
　　用临床相关浓度硫喷妥钠孵育来自健康人的淋巴细胞48h发现：IFN-γ、IL-4和IL-10产生减少。在离体的几内亚猪心脏模型，硫喷妥钠降低了非缺血和缺血后中性粒细胞的黏附作用。其它一些用较大剂量硫喷妥钠的离体实验显示了中性粒细胞呼吸爆发的抑制。一份进行择期手术的临床研究发现^[11,12]，在芬太尼、硫喷妥钠、异氟醚和笑气完成诱导后，中性粒细胞的呼吸爆发活动减少。离体实验中大剂量的硫喷妥钠也抑制多形核白细胞对Staph.aureus的吞噬作用。

　　四、 局部麻醉药
　　（一） 对白细胞功能的影响 
　　罗哌卡因和利多卡因降低中性粒细胞L-选择素的脱落，上调TNF-α所致的CD11b/CD18表达；在大鼠颊部微静脉，罗哌卡因通过降低小动脉直径和血流来抑制白三烯B4所致增加白细胞的滚动和黏附。用利多卡因4-20μM孵育中性粒细胞、1-100μM孵育巨嗜细胞可以明显见到其对白细胞移位的抑制作用。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

临床相关浓度的外消旋布比卡因，降低中性粒细胞对Staph.aureus的吞噬作用，并进一步降低Fcγ受体和CD35（一种补体受体）的表达。离体实验^[13]中，1mg/ml的利多卡因抑制中性粒细胞对E.coli的吞噬作用（抑制率50%）。布比卡因和利多卡因还都可以减少中性粒细胞产生活性氧^[14]。
　　（二）局麻药对全身炎症和肺损伤的影响
　　抗心律失常剂量的利多卡因可以降低内毒素所致的鼠肠系膜微循环大分子的漏出。利多卡因还能降低肺顺应性、肺阻力和湿/干重比值的变化、降低肺泡/动脉氧分压差以及降低肺中性粒细胞浸润及伴随的急性肺损伤的组织学改变，并可改善循环血液中血小板和白细胞计数。
　　五、 麻醉方式对免疫功能的影响
　　不同的麻醉药（上述）和麻醉方式会对免疫系统产生不同的影响。麻醉药可能通过直接（作用于免疫细胞）和间接（调节应激反应）两种方式影响到免疫功能；而不同的麻醉方式则可能是主要通过影响应激激素的释放来发挥间接的免疫调节作用。
　　早期的临床研究曾表明：在神经安定镇痛术麻醉下实施子宫切除术，病人NK细胞活性被抑制达3天之久，而如果实施硬膜外麻醉则观察不到此种抑制。形成这种区别的原因在于：硬膜外麻醉更好地抑制病人的应激反应，从而减弱了因糖皮质激素和去甲肾上腺素释放对免疫系统的间接影响。局部麻醉如硬膜外或蛛网膜下腔阻滞，可以通过阻断交感神经冲动的传入而抑制手术应激，从而改善免疫功能，这尤其见于其用于四肢和盆腔手术。但是，当胸腔等大手术时，全身麻醉就显示出必要性以达到更好地抑制应激反应的目的。
　　总之，ICU常用的一些麻醉或镇痛剂能够调节免疫细胞的功能。此外，在了解术后ICU病人的免疫功能时，有必要将手术创伤、麻醉方式和麻醉药物结合起来考虑。

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