Perioperative Stress Response and the Control Management <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

林    霖 Lin Lin
中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院麻醉科，北京 100037
Department of Anesthesiology, Fuwai Cardiovascular Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijng 100037
薛富善 Fushan Xue
中国医学科学院中国协和医科大学整形外科医院麻醉科，北京 100041
Department of Anesthesiology, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, 100041

ABSTRACT

This review elucidates the causes, characteristics, effects of perioperative stress response and related control methods.

　　机体受内外环境素刺激所产生的以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能增强为主要特点的一系列非特异性全身反应称为应激反应。轻度、短暂和可控的应激反应是一种良性作用，有利于调动机体的各种储备，抵抗刺激带来的损伤。而严重、持久、难以控制的过度应激反应则可导致症状明显的病理状态。本文拟就与围手术期应激反应及其调控等方面的一些问题进行阐述。

　　一、 围手术期应激反应
　　围手术期是指从确定手术治疗到本次手术有关治疗基本结束这一段时间。对于患者而言，手术既是一个接受治疗的过程，又是一个遭受创伤的过程。麻醉、手术相关的各种心理刺激及躯体创伤刺激作为应激源贯穿整个围手术期，可引起机体强烈的应激反应。
　　围手术期应激反应的差异性很大。应激反应的强度与患者的一般情况有关，包括性别、年龄及交感神经反应性等。研究表明，无论是在心脏手术还是非心脏手术中，新生儿的应激反应均为成年人剧烈而且持久^[1]。Breslow等的研究发现，65岁以上的患者发生应激时，去甲肾上腺素分泌的增加没有年轻患者显著^[2]。Richard等对心血管手术患者应激反应的差异性因素进行了研究，发现血浆肾上腺素反应曲线在不同性别患者之间存在明显的差异^[3]。另外，手术类型、部位、手术时间以及创伤大小均可直接影响肾上腺皮质激素的水平、心肺并发症和动脉血氧分压。

　　二、心脏手术患者围手术期应激反应的特点
　　心脏手术是常见的大手术之一，围手术期引起应激反应的因素较多、情况较为复杂、应激反应强烈。除了具有各种基础疾患造成的影响、开胸刺激、手术时间长、创伤大这些一般性特点外，心脏手术患者应激反应的最大特殊性来自体外循环（CPB），CPB造成的非生理状态可对机体产生很大的影响。血浆儿茶酚胺（CA）测定结果显示，血浆去甲肾上腺素在CPB建立后即开始上升，于开放升主动脉、心脏复跳后5min达到峰值，同时血浆肾上腺素水平也有一定程度的增高，提示交感-肾上腺髓质系统的整体活跃，反映了机体因强刺激而发生了剧烈的应激反应^[4]。CPB引起强烈应激反应的机制可能与以下几方面原因有关：①血液稀释②血流动力学的剧烈变动CPB在开始阶段往往不易保持动-静脉平衡，常出现动脉压骤然降低，而且可持续一段时间。③灌流形式的改变：生理状态下，随着心脏有序的收缩和舒张，机体得以搏动式血液灌流，而且前应用的体外循环机为非搏动式的持续灌流。事实上，一些试验已经证实。④麻醉减浅：CPB建立后，吸入麻醉药很快挥发，静脉麻醉药浓度由于血液稀释和管道吸附而迅速下降，对于应激反应的抑制作用减弱。Bovill等对大剂量芬太尼的药代动力学进行了详尽的研究，发现CPB开始后5min，血浆芬太尼浓度下降53%^[5]。⑤低温和严重酸碱失衡也是加剧应激反应的重要原因。

　　三、过度应激反应对机体的不良影响
　　机体每天都处于各种应激源的刺激中，但由于机体神经-内分泌系统的精确调节，使得机体内环境处于相对稳定状态。就其本质而言，应激反应具有防御性和保护性，旨在抵抗各种刺激的损伤作用；然而，强烈的和（或）持久的应激可使机体各器官系统长期高负荷运转，必将陷入过度消耗状态，最终成为一些疾病发生和发展的基础，这就是通常所指的恶性应激。
　　大手术（如心脏手术、大血管手术、腹腔恶性肿瘤根治术）往往引起强烈的应激反应，可对机体造成多种不利影响。激素和代谢反应较高的大手术患者，手术后并发症的发生率较高。据统计，在手术后恢复室，应激反应较强烈的成年患者的并发症发生率和死亡率明显较高^[6]。Anand对行心脏手术的新生儿应激反应与预后进行了研究，提示死亡患者的应激反应水平较幸存者高^[7]。Kono等发现，应激激素（包括儿茶酚胺、皮质醇、血管紧张素及醛固醇）水平的增高使得肾血管减少，肾小球滤过率降低，长时期则会导致肾前性肾功能不全^[8]。临术研究表明，合理控制围手术期应激反应，降低血浆儿茶酚胺和皮质醇等应激激素的水平有利于降低手术后高血压、高血糖及氮消耗的发生率。同时还有助于避免手术后高凝状态，从而减少血栓并发症的发生^[9]。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　四、围手术期应激反应的调控
　　目前，临床上已尝试应用多种措施对围手术期应激反应进行综合调控，主要包括：

　　（一） 手术方法的改进
　　“微创手术”的开展减小了手术对机体的创伤，在一定程度上减轻了应激反应，内窥镜在手术中的应用便是一个极好的实例。已经证实，腹腔镜手术能够避免重大腹壁创伤，减轻神经-内分泌反应及前炎性细胞因子的产生，降低手术后并发症发生率，缩短患者的住院时间。心脏手术中的胸腔镜冠状动脉旁路移植术（CABG）、小切口CABG、非停跳CABG等手术方式也在不同程度上减少了手术对机体的刺激。

　　（二） 麻醉技术的发展和完善
　　1、 麻醉方法与应激反应的调控
　　大多数学者认为全凭静脉麻醉和单纯吸入麻醉不能有效地减轻手术应激反应和心肌缺血的发生，其原因可能是全麻只能抑制大脑皮层、边缘系统和下丘脑对大脑的传导，而不能有效地阻断手术区域伤害性刺激向交感神经低级中枢传导，致使交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增加。单纯依靠加大吸入麻醉药浓度和静脉麻醉药剂量来抑制应激反应有很大局限性，并且大剂量药物产生的心肌抑制和扩张血管作用容易引起血流动力学波动，对于某些患者甚至有加重心肌缺血的危险性。
　　由上行神经传入的损伤部位的刺激是引起手术应激反应的主要刺激，动物试验证明，切除神经可减轻损伤导致的应激激素改变；Breslow观察到脊髓损伤患者的应激反应明显减弱^[10]。以上正是神经阻滞麻醉有效减轻应激反应的生理基础。早期观察认为，硬膜外间隙阻滞能够较为有效地抑制盆腔和下腹部手术引起的应激反应，而对于上腹部和胸部手术引起的应激却效果欠佳，提示硬膜外间隙阻滞仅能部分，而不能完全阻滞所有来自上腹部的神经冲动^[11]。近年来，人们对胸段硬膜外间隙阻滞（TEA）在胸科手术的应用也进行了大量的观察研究。Stenseth等将TEA复合全身麻醉应用于CABG，发现复合TEA患者手术中血浆儿茶酚胺、皮质醇、血糖、乳酸水平以及外周血管阻力（SVR）明显低于单纯全麻，肯定了TEA对抑制CABG手术中应激反应的作用^[12]。临床实践发现，复合应用于TEA行CABG，CPB前的血流动力学平稳、血浆去甲肾上腺素上升幅度较小；CPB过程中，SVR变化小、血浆肾上腺素和去甲肾上腺素反应较轻。James的试验却得出了不同结果，对39例行腹主动脉置换术患者的观察发现，硬膜外间隙阻滞不能减轻传统意义上的应激素以及一些前炎性细胞因子水平的上升。他认为由于应激激素的分泌在每个患者间的个体差异很大，评价手术激素反应需要观察到手术后第4天，所以一些相关的前期试验具有一定局限性，尚需进一步远期临床观察^[13]。

　　2、 麻醉药物与应激反应的调控
　　大多数静脉麻醉药和吸入麻醉药本身不能有效抑制围手术期应激激素水平增高，许多学者认为它们手术中控制血压的作用与高浓度麻醉药引起的心肌抑制和血管扩张有关，而阿片类药物则可以弥补这一不足，它能够抑制两个主要的应激轴，即下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺轴和交感-肾上腺髓质轴。
　　一些学者认为，吗啡对创伤引起的激素反应有一定的调控作用，而且呈剂量依赖性：小剂量的吗啡即可以抑制ACTH释放并部分阻滞手术应激引起的垂体-肾上腺反应；1mg/kg能抑制大手术引起的血浆皮质醇增加，但不能抑制生长激素的分泌；在心脏手术中应用吗啡4mg/kg可以抑制CPB之前的血浆皮质醇和生长激素水平，但自CPB开始直至手术后，以上激素的血浆浓度持续上升^[14]。然而，吗啡也会使一些应激激素水平升高。动物试验表明，应用吗啡后，狗的血浆CA水平增高。其机制尚未明确，有人认为可能与吗啡使肾上腺髓质分泌激活、并使交感神经末梢CA释放轻度增加有关。也有学者推测，一些应激激素的增加还与其他因素有关。也有学者推测，一些应激激素的增加还与其他因素有关，包括血二氧化碳分压增高或低血压（继发于吗啡所致的呼吸抑制和血管扩张）。
　　近年来，芬太尼及其衍生物凭着较高的血流动力学稳定性、强劲的镇痛效能等优越性，占据了心脏麻醉中的重要地位。随着大剂量阿片麻醉在心脏手术中的广泛应用，许多学者针对芬太尼对心脏手术应激反应的影响进行了大量研究。Hicks试验表明，心脏手术中应用芬太尼15μg/kg后血浆去甲肾上腺素水平明显上升，应用芬太尼30μg/kg，血浆去甲肾上腺素水平依然明显升高，而应用芬太尼50μg/kg后，去甲肾上腺素下降至对照水平；血浆肾上腺素和多巴胺水平变化不明显^[15]。Duncan最新的研究表明，芬太尼25～50μg/kg能够能够有效抑制新生儿心脏手术CPB之前的应激反应，而超过50μg/kg的更大剂量并不会产生进一步的效果^[16]。多数学者认为，50μg/kg或更大剂量的芬太尼能够抑制心脏手术中的儿茶酚胺浓度增加，然而在CPB过程中及CPB之后血浆儿茶酚胺依然明显上升^[17]。这种儿茶酚胺的大幅度上升不能被增中CPB期间的芬太尼血浆浓度（接近于或高于CPB前血药浓度）所阻断^[17]，许多学者因此推测，大剂量芬太尼不能有效抑制CPB过程中儿茶酚胺反应不仅仅因为麻醉药的血液稀释，而可能还与CPB时的一系列非生理状况有关，如血液稀释、低温和非搏动式血流等。Richard对CPB心脏手术儿茶酚胺变化进行多因素相关分析，认为CPB造成的血流动力学非生理性改变是造成儿茶酚胺大幅度上升的直接因素^[18]。
　　心脏手术麻醉中，应用芬太尼60～100μg/kg能够有效地抑制CPB之前的血浆ADH、肾素及醛固酮的增加，但即便是100μg/kg的芬太尼也无法阻止CPB中ADH的显著增高^[18]。也有一些试验表明，大剂量芬太尼能抑制大多数患者心脏手术整个过程中血糖、血浆皮质醇和生长激素水平增高^[17]，然而这一研究结果却不能在所有病例中稳定重复，尤其是在CPB中、CPB后及手术后。
　　总之，芬太尼克服了吗啡的不足，能够更有效地抑制手术引发的激素和代谢反应。但是，众多试验证明大剂量芬太尼对抑制心脏手术CPB中及CPB后的应激效果欠佳；进一步加大芬太尼剂量（目前这个极限尚未统一）并不能进一步加强抑制应激反应的效果，多数实验否认其量效关系。还有学者认为，手术中应用阿片类药物取得的这种应激程度的减轻只是暂时的，它只是推迟了应激激素的升高，而患者的远期效果和预后没有差异。
　　应用短效阿片类药物阿芬太尼麻醉，根据手术刺激的强度稳、减轻应激反应。新一代阿片类药物阿芬太尼和舒芬太尼，也是苯基哌啶衍生物，应用于心脏麻醉中在抑制应激反应方面显示出较芬太尼更强的效能，但尚待进一步的相关研究。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

3．非麻醉药物与应激反应的调控
　　（1）α2受体激动剂：α2受体激动剂可乐定能够缓解病人术前焦虑，减轻气管插管反应，稳定术中心血管功能，对降低围手术期应激反应有一定作用，但能否减少围手术期心肌缺血尚有争议。Helbo-Hansen等将可乐定用于CABG术中，发现它能够有效地抑制术中交感-肾上腺素能反应^[19]。其作用机制是通过激活孤束核突触后α2受体，抑制交感神经发放冲动，降低交感张力，同时激活心脏及交感神经末梢突触前α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，从而降低血浆儿茶酚胺浓度，还能抑制肾上腺皮质激素和肾上腺素的释放。
　　（2）β受体阻滞剂：β受体阻滞剂最早在减轻应激反应方面的应用主要是减弱气管插管的心血管反应。艾司洛尔用于CABG手术中的强刺激阶段（如气管插管、切皮、锯胸骨），有助于血流动力学稳定，同时对预防心肌缺血有一定作用。Magnusson等心率和动脉压，但不能避免其波动，而且血浆去甲肾上腺素水平明显升高；而与芬太尼联合应用则能够有效抑制气管插管引起的肾上腺素和去甲肾上腺素浓度上升^[20]。
　　（3） 钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂能有效地控制高血压，减轻去甲肾上腺素的升压反应，同时还能预防儿茶酚胺升高诱发的冠脉痉挛和心肌损伤。可以用于控制围手术期高血压、心律失常以及改善心肌缺血。钙通道阻滞剂与β受体阻滞剂联用的患者在大剂量阿片麻醉过程中可以出现较强的心肌抑制，这对于心功能较差的患者应该慎重。
　　（4） 硝酸酯类：尽管扩血管药硝普钠和硝酸甘油能迅速有效地控制围手术期血压升高，但是其促CA释放作用往往加重心血管外的应激反应，因此建议将扩血管药与β受体阻滞剂或α2受体激动剂联合使用。
　　（5） 硝酸镁：硫酸镁直接抑制肾上腺素能神经末梢和肾上腺上髓质释放儿茶酚胺，还具有抗心律失常及稳定心血管功能的作用，目前已广泛应用于围手术期，尤其适用于嗜铬细胞瘤、妊高症患者及心、脑外科手术患者。
　　（6） 非甾体抗炎药：应激反应的发生可以改变前列腺素的代谢，反之，前列腺素的代谢产物亦可加剧应激反应的程度。已证实非甾体抗炎药（NSAID）能缓解腹主动脉瘤切除术中肠系膜牵拉引起的血流动力学紊乱，减轻手术后疼痛所致的机体应激。研究发现TXA2/PGI2失衡是引起冠脉痉挛及心绞痛的机理之一，因此推测NSAID对围手术期心血管功能稳定会产生有利的作用，对于缺血性心脏病患者尤有意义[21]。
　　总之，围手术期应激反应受到多种因素影响，不同的手术、不同的刺激、不同的机体反应性会造成不同程度的应激，强烈的应激反应会给机体造成多方面的损害。完全消除围手术期应激在技术上是不现实的、而且其意义也值得怀疑。适当的麻醉方法、合理的用药能够在一定程度上减轻机体不利的神经内分泌和代谢反应，使危害患者围手术期生理得以改善。对于围手术期应激的调控手段的种类繁多，只有针对具体情况进行综合防治，才能将应激反应调控到患者可以耐受的最佳状态。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参考文献
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