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王刚 医学博士
解放军总医院全军心脏外科研究所，北京，100853
Pharmacokinetics of Anesthetics during Cardiopulmonary Bypass
Gang Wang MD PhD
PLA Institute of Cardiac Surgery, General Hospital of PLA, Beijing  100853

ABSTRACT

During Cardiopulmonary Bypass (CPB), a variety of factors potentially act  to alter drug distribution, metabolism and elimination to a clinically significant extent. Anesthetics used for procedures involving CPB should take into account the influence of these factors on the pharmacokinetic of the drug in order to provide adequate and safe anesthesia. The aim of the paper is to provide an overview of the behaviour of commonly used agents in the peri-CPB period

　　就心脏手术而言，影响麻醉药代动力学的最大因素就是体外循环（CPB）。成人预充液容积通常为1.5～2L，可以是晶体或晶体与白蛋白或血液混合体。CPB可使血浆容积增加40%～50%，血球压积降至25%或更低，因预充液的不同及酸碱度变化对药物蛋白结合及分布产生不同影响，引起离子型和非离子型药物浓度的变化，也影响到药物的结合。灌注泵速通常为1.2～2.4L/m2/min，所产生的平均动脉压决定于外周血管阻力，CPB中肝、肾、脑和骨骼肌血液灌注均减少，血管活性药应用会进一步改变局部血流，这种局部血流分布的变化也与药物分布和代谢相关。其它因素包括低温能降低肝肾中酶的功能，药物与CPB系统组件结合，肺与循环系统的分离等，也都影响药物的体内过程。

　　一、阿片类药物
　　1.芬太尼
　　目前心脏手术的麻醉，仍以芬太尼为主。国外有研究发现，麻醉诱导单次注射芬太尼60～75μg .kg^-1，CPB开始数分钟内血药浓度较CPB前减低30%～60%。这比单纯血液稀释的影响还大，而且与温度无关，而CPB期间的芬太尼浓度保持稳定。如果CPB前先行芬太尼快速输注(30～50μg ?kg^-1 ?min^-1)继之以慢速维持（0.15～0.5μg ?kg^-1? min^-1），CPB开始后芬太尼血浆浓度降低较少（平均30%）^[1]。但CPB开始后30min内芬太尼浓度可回升至接近CPB前的水平^[2]。在预充液中加入芬太尼能防止CPB开始时芬太尼浓度降低，但 2.5min后的浓度与预充液未加芬太尼相似^[3]。与非CPB相比，CPB中芬太尼的清除半衰期延长（3.3h vs 11.0h），血浆清除减慢(11.2ml ?kg-1 ?min-1  vs 7.52ml ?kg-1 ?min-1)，分布容积增加 ^[1]。
　　肺脏对芬太尼具有较大的首过摄取量，相反，CPB后肺脏再灌注产生血浆芬太尼浓度升高。体外研究表明，芬太尼经CPB循环数分钟，其浓度即明显降低，首次经过膜肺即降低68%。溶液pH越高，芬太尼浓度降低越多。
2.阿芬太尼
　　阿芬太尼单次量125μg ?kg-1和连续输注（先以10μg? kg-1 ?min-1 速率输注30秒，然后持续输1μg? kg-1 ?min-1），CPB开始后阿芬太尼浓度降低50%～55%。这种降低与白蛋白和α1酸性糖蛋白减少成比例，并与血液稀释作用相一致。在CPB过程中，游离阿芬太尼浓度相对稳定。而结合型阿芬太尼浓度的变化主要与白蛋白和α1酸糖蛋白浓度相关[4]。
与芬太尼不同的是阿芬太尼单次注射和连续输注没有差别，CPB管路对阿芬太尼的吸收很少。与芬太尼相同的是CPB也使阿芬太尼的清除半衰期延长，分布容积增加。预充液中加入阿芬太尼也能防止CPB初始的一过性浓度降低[3]。从目前资料看，阿芬太尼最适于CPB，因其游离浓度在CPB中稳定且半衰期延长明显较芬太尼轻微。
3.苏芬太尼
　　CPB前应用负荷量的苏芬太尼后慢速输注至CPB开始前，CPB开始后苏芬太尼血浆浓度降低30%～55%[5]。低温CPB中浓度稳定，复温时浓度升高，表明有较多的苏芬太尼在低温CPB中进人组织，在复温时重新释入血液中。CPB停机时苏芬太尼浓度已接近CPB前的水平。复温时浓度升高意味着苏芬太尼没有与CPB管路结合，CPB中浓度稳定说明此阶段没有代谢和排泄。
连续输注苏芬太尼，CPB开始后苏芬太尼浓度降低不超过20%[6]。与苏芬太尼浓度降低相比，总蛋白和白蛋白浓度降低程度更甚。苏芬太尼浓度降低较少可以解释为组织中的游离药物向血液中快速再分布。在低温CPB（27～30.5℃）过程中苏芬太尼浓度增加，并与体温呈负相关。这被认为是CPB中肝脏血流减少，低温使药物代谢减慢所致。苏芬太尼的分布容积大，所以预充引起的容积变化影响较小。此外，苏芬太尼有90%与蛋白结合，游离型药物占比例小且变化很大。
4.瑞芬太尼
　　CPB开始后血浆瑞芬太尼的浓度降低，表现为分布容积增加了86%，此乃血液稀释的结果。对于成年人而言，在预充液（2L）稀释下的分布容积增加量要远大于正常血管内容量稀释后所预期的分布容积增加量，这种增加也反映了多次应用心脏停搏液的稀释作用。
　　体重70kg的病人持续输注REM 1μg ?kg-1 ?min-1下，虽然CPB时由于血液稀释造成瑞芬太尼浓度迅速下降，在病人降温至27℃时，5min内其浓度迅速上升到CPB前的水平，这是由于清除率下降所致，随后在CPB中瑞芬太尼的浓度持续上升。对于体温降至32℃的病人其浓度恢复至CPB前水平的时间则延长，大约需要25min。这表明在中度低温下，CPB应用后瑞芬太尼输注速率可降低。而对于浅低温的病人，输注速率在应用CPB 20～30min后才降低。体温每降低5℃，瑞芬太尼输注速率降低30%，可获得更稳定的血药浓度[7]。

　　二、苯二氮卓类药物
　　1．咪唑安定
　　CPB前单次用药在CPB开始时浓度降低，在CPB停止后浓度有所升高，此乃液体向组织再分布所致。CPB停止后，咪唑安定的清除半衰期延长。
　　也有报道停机后应用咪唑安定能快速清除不发生蓄积^[11]。停机后间断用药（2mg一小时1次）和持续用药（2mg h-1）比较，清除半衰期相近（4.5h vs 5.1h）。咪唑安定的清除有较大的个体差异，有6%的病人具有很长的清除半衰期，且与手术种类无关 ^[12]。
　　2．安定
　　CPB与安定药代动力学的关系研究较少。CPB停机后给予安定每2 h 5mg会引起药物蓄积，当然即使在正常个体给予某一药物剂量间期短于其清除半衰期也会出现这样的结果。安定半衰期长达20 h，在CPB停机后表现出蓄积，以至于在停药后12 h仍具有较高的血药浓度^[11]。
　　虽然苯二氮卓类药物在CPB开始时都表现出浓度降低。但是，由于这些药物有90%以上与蛋白结合，游离药物浓度在很大程度上受到蛋白浓度和酸碱平衡影响。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　三、静脉麻醉药
　　1．乙托咪酯
　　负荷量0.15mg ?kg^-1 后持续输注20μg ?kg^-1 ?min^-1，在晶体预充低温（28℃）CPB开始后，乙托咪酯浓度降低约34%。在降温过程中乙托咪酯浓度逐渐升高至CPB前的89%，而复温时又降至转机前的72%。停机后浓度又会进一步升高^[13]。降温后浓度升高与其代谢减慢有关，而复温时浓度降低则与代谢加快有关。但是作为一个高萃取药物，肝血流的影响也很重要。
　　2．异丙酚
　　对CPB中输注异丙酚（3mg? kg^-1 ?h^-1和4 mg ?kg^-1 ?h^-1）的研究结果不一致。有研究发现在CPB开始后异丙酚总浓度降低为CPB前的50.5%～78%，但20min之内升至CPB前的98.2%。在低温CPB中总浓度还会增加，复温时又降低。游离异丙酚浓度在转机前占总浓度的3.5%～6.6%，在CPB期间增加1.5～3倍。另外的研究发现低温CPB中异丙酚浓度无变化。两研究均使用膜肺和晶体预充液。第一组报告CPB中异丙酚的清除半衰期没有改变^[14]，第二组报告异丙酚清除半衰期延长，再分布半衰期缩短为13.4min，在输注16 h停药后血浆浓度快速降低，病人很快恢复^[15]。

　　四、吸入麻醉药
　　CPB对吸入麻醉粉MAC的影响尚不确定，有动物实验报道CPB可降低30%安氟醚MAC，而其它研究没能证实有任何降低^[16]。在人体CPB期间较低浓度的异氟醚就引起脑电图改变，提示对异氟醚的敏感性增强，可能是增加了脑内药物分布。有研究显示MAC与体温之间的关联，体温降低时对吸入麻醉药的需要量减少。
病人在CPB之前维持稳定的呼气末安氟醚浓度，而CPB期间继续通过氧合器供给安氟醚，使用晶体预充液，在CPB开始后血中安氟醚浓度显著降低（>25%）^[17]，随后稳步增加到初始浓度的80%，复温时药物浓度快速降低。在CPB开始时安氟醚的血/气分配系数明显降低。
　　血液稀释对血/气分配系数的作用很复杂，且依赖预充液的种类。加入晶体预充液引起血液成分的改变倾向于降低血中溶解度，这在吸入某一浓度时，有利于更快达到稳态和降低血药浓度。但是血浆预充时的血液稀释增加吸入麻醉药的溶解度，因为与红细胞相比吸入麻醉药更易溶于白蛋白。Feingold^[18]计算出晶体预充将血细胞压积从40%降至20%，血-气溶解度降低30%。但是血中溶解度与温度呈负相关，这种线性关系因药物不同有所差异，每降低1℃体温，溶解度增加4%～4.9%^[19]。这样，晶体液血液稀释和体温对血/气分配系数具有相反的作用。当血细胞压积从40%降至20%，温度从37℃降至28℃时异氟醚溶解度的变化是+2%^[18]。
　　在低温CPB期间经鼓泡式氧合器异氟醚洗入（washin）比正常体温情况下经肺脏洗入慢，洗入45min后也只能达到释入分压的50%^[20]。这可能是因为在低温时溶解度增大所致，而非CPB所为。比较低温CPB中异氟醚、安氟醚和氟烷的洗入特点，异氟醚洗入明显比安氟醚和氟烷快，在洗入32min时异氟醚的分压达到吸入分压的48%，安氟醚为43%，氟烷为32%。在复温阶段，药物洗出（washout）与正常体温病人经肺脏洗出一样快 ^[20]。不同药物的洗出速率差别不大。

　　五、肌肉松弛剂
　　不论动物还是人体研究已证实，低体温32℃以下能够增加神经肌肉接头对维库溴铵、泮库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵、甲筒箭毒、杜什库铵的敏感性，但不增加其对双烯丙毒马钱碱和筒箭毒碱的敏感性。中度到深度低温可以减少对肌松药的需要量达80%以上。一些研究表明在低温条件下，即使不使用肌肉松弛剂，神经肌肉接头的传导也会降低^[21]。
　　不同个体对肌松剂的敏感性可有较大差异。心脏手术中维持足够的肌松是必需的，一则是为了防止病人活动，再则防止因肌松不够引起氧耗增加。但是与CPB前相比，CPB中这种个体差异明显减弱，因为低温对神经肌肉接头的传导影响很大。血液稀释的影响在CPB开始时最明显，表现为肌松药需要量增加。CPB使肝脏血流减少30%～48%，同样会引起维库溴铵随胆汁排泄减少。
　　另外，低温通过影响维库溴铵的分布/排泄形式以及减少乙酰胆碱释放和/或肌肉收缩力，而影响肌肉松弛^[22]。低温会增加肌松剂的作用时间，可能的解释除了乙酰胆碱释放减少，再有就是低温时肌肉灌注减少也可以降低非去极化肌松药与受体的分离，从而延长其作用时间。早已证实轻中度低温即可延长维库溴铵和泮库溴铵的作用时间和恢复时间，从而增加神经肌肉接头对其敏感性。在35.2℃以上，肌抽搐张力不受影响，低于此温度，肌肉温度每降低1℃，肌抽搐张力降低约15%。在CPB中，核心温度可能接近肌肉温度，但在CPB后，尽管核心温度和皮肤温度升至正常，肌肉温度仍可能较低。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
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　　王刚，1986年毕业于河北医科大学，1988－1994年先后师从张立生教授和靳冰教授，获硕士和博士学位。现任解放军总医院心脏外科研究所麻醉研究室主任医师、教授，硕士研究生导师。发表论文30余篇，参编论著8部，获军队医疗成果一、二等奖各1项，军队科技进步三等奖3项。