Progression in Ketamine Anesthesia<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

刘肖平*　综 述
于布为#　审 校
*中国人民解放军第四五五医院麻醉科, 上海 200052 
#上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科, 上海 200025　
Xiaoping Liu*, Buwei Yu#
*Department of Anesthesilogy, 455th Hospital of PIA, Shanghai 200052， China
#Ruijing Hospital Affiliated to Shanghai Second Medical University, Shanghai 200127, China

　　氯胺酮是苯环已哌啶类静脉全麻药，既能非竞争性拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，又能部分激动阿片受体和γ-氨基丁酸(GABAA)受体，在临床麻醉中复合其他麻醉药应用有一定的优点。本文综述氯胺酮麻醉的有关研究进展。

　　一、氯胺酮麻醉的动物研究
　　1．氯胺酮的GABAA受体激动特性
　　在哺乳动物中枢神经系统(CNS)，GABA是抑制性神经递质。电生理学研究表明，在豚鼠嗅觉皮质部分和鼠海马部分，氯胺酮增强GABAA受体介导的抑制性突触后电流。另外，氯胺酮促进GABA激活的Cl-电流诱发非洲蟾蜍卵母细胞GABAA受体的表达。体外研究提示，氯胺酮可增强CNS  GABAA受体介导的抑制。但氯胺酮对体内GABAA受体通道复合物的效应，却未被进一步证实。
　　Irifune等^[1]用惊厥和麻醉行为模型研究，氯胺酮增强体内GABAA受体功能的作用。发现亚麻醉剂量氯胺酮可拮抗大剂量GABAA受体拮抗剂荷苞牡丹碱（bicuculline）(8mg?kg-1)诱发的强直性癫痫发作。GABAA受体激动药毒蕈醇（muscimol）(0.32-1.12mg?kg-1)和苯二氮类受体激动药地西泮(1-3mg?kg-1)均有剂量依赖性增强氯胺酮的麻醉作用。荷苞牡丹碱(2-5mg?kg-1)可剂量依赖性拮抗氯胺酮的麻醉作用(P＜0.05＝。苯二氮类受体拮抗药氟马西尼(flumazenil，2-20mg?kg-1)和GABA合成抑制剂L-烯丙基甘氨酸(L-allylglcine，200mg?kg-1)都不影响氯胺酮的麻醉作用。这些结果提示，氯胺酮有GABAA受体激动的特性，氯胺酮麻醉作用至少部分是由GABAA受体介导的。
　　然而，用全细胞膜片钳技术发现^[2]: 氯胺酮仅在高浓度(365μmol)显示有强化GABAA的作用，与其有效地拮抗胆碱能神经元烟碱受体(nAChRs)的作用显著相反，在临床上相关浓度的氯胺酮并不强化GABAA受体的功能。目前有把增强神经传递的抑制性作为全麻的一种潜在性机制的认识。挥发性麻醉药、巴比妥酸盐、异丙酚、依托咪酯和阿法沙龙(alphaxalone)在临床上相关浓度范围内均有增强GABAA受体的作用。但GABAA受体的调整不一定产生全麻。Food等^[3]用位点导向扫描诱变术研究提示，氯胺酮和挥发性麻醉药可能在结构上调整nAChRs。
　　2. 氯胺酮特有的药理学效应
　　cAMP是β-肾上腺能受体(β-AR)的第二信使。氯胺酮可引起动物组织细胞内的cAMP蓄积增加。氯胺酮这一“特有效应”的解释可能是对β-AR介导的反应结果不同。Joshi等^[4]在体外用或不用[3H]腺嘌呤标记的[3H]ATP处理细胞，测定细胞内[³H]cAMP蓄积的结果，发现人气道平滑肌细胞系(HASM)的细胞先经氯胺酮(10-3和10-4M)处理，可显著减少异丙肾上腺素(ISO，一种β-AR激活药)诱发的 cAMP蓄积，但随后弗司扣林(forskolin，FSK，一种腺苷酸环化酶的激动剂)刺激未见cAMP蓄积效应。氯胺酮在处理前120min比在60min给予(仅用10-3M氯胺酮) 的这种效应更显著。相反，在鼠成肌细胞的心肌细胞系(H9c2)的细胞，氯胺酮(10-3和10-4M)对ISO和FSK诱发的cAMP蓄积均显著增加。这些结果证实先用氯胺酮处理的HASM细胞可减少ISO诱发的人cAMP蓄积，但在H9c2细胞可增加cAMP蓄积。因而认为，氯胺酮在鼠组织的药理学结果不宜推论到人。

 　　3. 心肺复苏时氯胺酮对脑的效应 
 　　众所周知，氯胺酮的神经保护效应与拟交感因素有关，但可能引起SBP、ICP增加及脑水肿。
 　　Kreter等^[5]用猪心肺复苏(CPR)模型研究(S)-氯胺酮对ICP、MAP和脑水肿的影响。结果表明CPR至自发循环恢复(ROSC)的平均持续时间，对照组为 8±3.2min，氯胺酮组为 10.2±6.1min，两者未见差异，在ROSC 后5min 氯胺酮组MAP和脑灌注压(CPP)显著升高(MAP：89±13 vs 116±15mmHg; CPP: 69±17 vs 95±23mmHg)。氯胺酮组在ROSC后 15min MAP及CPP仍较高。但对照组和氯胺酮组之间ICP和脑湿/干比都没有显著差异。因此，在氯胺酮处理的猪，MAP和CPP显著升高，既没有引起ICP显著变化，又未引起脑水肿，认为要重新考虑氯胺酮在CPR期间的使用。
 　　4. 氯胺酮对神经生长因子分泌的效应
 　　神经生长因子(NGF)是由神经胶质细胞、膀胱平滑肌细胞(BSMCs)和血管平滑肌细胞(VSMCs)分泌的一类神经营养物质，在成人可促成痛敏和炎性疼痛。Brunger等[6]研究的结果表明，氯胺酮的两种异构体均能显著抑制BSMCs产生NGF，且在R(-)和S(+)氯胺酮的抑制作用无不同，提示作用部位尚不清楚，似乎与苯环已哌啶结合的NMDA受体的部位不同。利多卡因可抑制BSMCs产生NGF，而QX314,一种不可渗透膜的利多卡因异构体，则不抑制NGF分泌，提示麻醉药抑制NGF有一个可靠的细胞内机制。凝血酶诱发的NGF分泌可被布比卡因所抑制，而麻醉药则增强了其分泌。这些交叉的发现提示，不同种类的麻醉药对NGF的调控存在特有的细胞内通路。
 　　5. 氯胺酮异构体对镇痛和麻醉的不同效应
 　　氯胺酮异构体的镇痛和麻醉特性不同，右旋S(+)氯胺酮比左旋R(-)氯胺酮异构体的镇痛和麻醉效能更强，而精神反应则比R(-)氯胺酮少^[7]。电生理学和受体亲合性研究也表明，S(+)氯胺酮通过抑制NMDA受体通道发挥镇痛和麻醉作用比R(-)氯胺酮更强^[8]，在临床应用有一定的优点。
 　　6．氙抑制氯胺酮诱导的c-fos 在鼠脑的表达
 　　氧化亚氮(N₂0)和氙均为NMDA受体拮抗剂，有致幻和轴索不良效应。Nagata等^[9]采用免疫组织化学法发现：氙抑制而N₂O则增强氯胺酮诱导的c-fos在鼠脑的表达，氙可抑制氯胺酮的轴索不良效应，故认为就轴索不良效应而言，氙和氯胺酮联用是安全的。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

 　　二、氯胺酮麻醉的人体研究　　
 　　1．氯胺酮麻醉对内分泌的效应　　
 　　S(+)氯胺酮可兴奋肾上腺皮质系统释放皮质醇。Soukup等^[10]就氯胺酮激活肾上腺皮质可否补偿依托咪酯对肾上腺皮质的抑制作了3种全凭静脉麻醉(total intravenous anesthetics, TIVA)的交叉研究。TIVA1诱导用氯胺酮1mg?kg^-1，TIVA2用氯胺酮0.5mg?kg-1和异丙酚2mg?kg-1，TIVA3用氯胺酮0.5mg?kg^-1和依托咪酯0.3mg?kg^-1。TIVA1头30min维持用氯胺酮0.5mg?kg^-1，TIVA2用氯胺酮0.25mg?kg^-1和异丙酚6mg?kg^-1; 随后10min，TIVA1和TIVA2氯胺酮均为4mg?kg^-1，最后10min均为3mg?kg^-1; 而TIVA3头30min用氯胺酮0.25mg?kg^-1和依托咪酯0.6mg?kg^-1,随后10min氯胺酮为0.4mg?kg-1,最后10min为0.3mg?kg^-1。结果表明，血流动力学变化是稳定的，在三组之间未见差异。在所有时间点上，皮质醇和ACTH水平保持高于或在正常生理范围内。认为异丙酚或依托咪酯均可减弱氯胺酮麻醉后皮质醇的升高水平。虽然依托咪酯组是在麻醉后3和8 h评估ACTH水平的，发现在不紧张的志愿者中，皮质醇水平仍在正常范围内。
 　　2. EEG能否预测氯胺酮麻醉后宁静知觉
 　　病人脱离氯胺酮麻醉后不能描述麻醉中的情况称为宁静知觉。氯胺酮给药后的EEG特征为θ波(4～8 Hz)活动度增加。Doenicke等^[11]就氯胺酮复合依托咪酯或异丙酚可否在麻醉期间通过减弱θ波活动度来改善宁静知觉作了交叉研究。结果表明，在50min的整个EEG监测期间，受试者单用氯胺酮麻醉的相关平均θ波活动度(Rθ)为23.5%，联用依托咪酯或异丙酚的平均Rθ分别为15.3% 和10.1%，而与其相应的宁静评分则分3、1和2。故认为在相等麻醉深度下，不同静脉麻醉药可能产生麻醉经历的不同知觉。θ波活动度与氯胺酮麻醉后宁静知觉没有相关性，提示EEG难以预测氯胺酮麻醉后宁静知觉。

　　三、氯胺酮麻醉的临床研究
　　1．咪达唑仑-氯胺酮麻醉期间EEG双频指数的变化
　　已证实EEG双频指数(BIS)是一种可作为麻醉药物催眠效应监测的指标。Mok等^[12]以单盲、随机、前瞻性研究评估与咪达唑仑-氯胺酮麻醉有关的BIS变化。结果表明，在基本清醒状态期间BIS的平均值为93，在给予咪达唑仑0.05mg/kg后3 min内BIS值逐渐降至83，而所有病人是平静且容易唤醒的。接着在给氯胺酮1.5mg?kg-1后2 min所有病人进入一种麻醉“分离状态(dissociate state)”，此时BIS值在第3、4和5 min分别升至90、95和96。可是，麻醉维持在吸入1.5 MAC七氟醚和60% N2O-40% O2后约6 min，BIS指数逐渐降至60以下，并保持至整个手术过程。在麻醉结束后，所有病人在15 min内唤醒，BIS在80以上。在复苏室未见病人有回忆、谵妄或幻觉等问题。
　　一般认为BIS指数在60以下提示催眠充足，表示静脉和吸入麻醉药的效果确切。而氯胺酮麻醉诱导后产生的结果则相反，其BIS值是升高的^[12]。因此，对用BIS评估氯胺酮的麻醉深度仍有争议。
　　5．氯胺酮对改善抑郁症患者术后抑郁状态的效应
　　有报道认为NMDA受体拮抗药用于改善抑郁症是有效的。而氯胺酮作为一种NMDA受体拮抗药, 是否影响抑郁症患者的术后心理状态尚不清楚。最近Kudoh等[19]研究氯胺酮对抑郁症患者术后的效应，以探讨氯胺酮是否适合用于施行整形外科手术的抑郁症患者。将70例成人抑郁症患者，随机平分为A、B两组，每组35例。另25例无精神障碍的患者作为对照组(C组)。A组与C组麻醉诱导用丙泊酚、芬太尼和氯胺酮(1.0 mg/kg)，而B组则仅用丙泊酚、芬太尼。麻醉维持均用1.5%-2.0%异氟烷和N2O-O2。术前和术后对三组患者进行汉密尔顿抑郁等级评分(Hamilton Depression Rating (HDR) score)和术后疼痛评分。HDR评分数越高提示抑郁程度越为严重。结果表明，术前2天A、B和C组的HDR评分分别为12.7 ± 5.4，12.3 ± 6.0和4.2 ± 1.7；而术后1天的HDR评分分别为A组9.9 ± 4.1，B组14.4 ± 3.8和C组4.8 ± 1.6，A组HDR评分显著低于B组(P＜0.05)。A组抑郁心情、自杀趋向、身体焦虑(somatic anxiety)和疑病(症状)显著低于B组。术后三组的疼痛评分A和B组显著高于C组，表明抑郁症患者对术后疼痛更为敏感。在术后8h和16 h的疼痛评分，A组(分别为26.6 ± 8.7和24.9 ± 8.2)显著低于B组(分别为34.3 ± 12.0和31.1 ± 8.8)(P＜0.05)。且A组和B组术后精神症状的发生率无显著差异。从而认为，麻醉诱导时加用小剂量氯胺酮对改善抑郁症患者术后的抑郁症状是安全有效的，并可减轻与其相关的术后疼痛。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
1. Irifune M, et al. Anesth Analg, 2000,91:230-236
2 .Flood P, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii, USA, 2000:S-408
3. Food P, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii,USA, 2000:S-407
4. Joshi GP, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii,USA, 2000: S-487
5. Kreter H, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii,USA, 2000: S-116
6. Brunger M, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii, USA, 2000: S-305
7. Yamakura T, et al. Anesth Analg, 2000,91:225-229
8. Ebert B, et al. Eur J Pharmacol, 1997,333:99-104
9. Nagata A, et al. Anesth Analg, 2001,92:362-368
10. Soukup J, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii,USA, 2000:S-465
11. Doenicke AW, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu,Hawaii, USA, 2000:S-197
12. Mok MS, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii,USA, 2000:S-224
13. Nagase K, et al. IARS 74th Clinical and Scientific Congress, Honolulu, Hawaii,USA, 2000:S-264
14. Sakai K, et al. Anesth Analg, 2000,90:377
15. Badrinath S, et al. Anesth Analg, 2000,90:858-862
16. Frey K,e t al. Anesth Analg, 1999,89:317