Individualizing Treatment of Neuropathic Pain<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

毛庆祥*
刘 林# 综述
王景阳# 审校
* 第三军医大学大坪医院野战外科研究所麻醉科 重庆400042
#第二军医大学附属长海医院麻醉科 上海200433
Qing-xiang Mao*，Lin Liu# and Jing-yang Wang#
* Department of Anesthesiology, Research institue of Surgery Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing 400042 
# Department of Anesthesiology, Changhai Hospital, The Second Military Medical 

ABSTRACT

Neuropathic pain may be an inappropriate response of the nerves system to innocuous or noxious stimulation and may be initialed by a wide range of disorders. There are a variety of drug classes used to treat neuropathic pain including antidepressants, anticonvulsants, opioids, et. But a relatively large number of neuropathic pain patients could not get adequate relief with existing practices. Therefore, the specific therapeutic strategies should be improved based on the analysis of the patients' signs, symptoms and possible mechanisms.
　Key words: Neuropathic pain; Allodynia; Hyperalgesia
　Corresponding author: Qing-xiang Mao; E-mail address:maomaosmmu@126.com

　　一、前言
　　国际疼痛研究学会（The international association for the study of pain, IASP）把疼痛定义为一种与实在或潜在组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验^[1]。疼痛传统上分为感受伤害性（nociceptive） 和神经病理性。简单地讲，感受伤害性疼痛是由某种受体的生理激活所致，这种受体称为伤害感受器，负责将外周机械、化学、热的疼痛刺激引起的冲动传入中枢神经系统，这种类型的疼痛典型地见于感染、缺血或创伤后。所有这些都可激起感受伤害器兴奋，神经冲动传至中枢被感知。伤害感受性疼痛通常对非甾体类抗炎药物包括COX2抑制剂和阿片类药物反应良好。神经病理性疼痛为由于外周或中枢神经系统原发性损害或功能障碍或者是一过性功能紊乱所引起的疼痛。神经病理性疼痛可由于神经系统对无害或有害刺激的不合适反应引起，也可由于广泛范围的疾病所致，包括：
　　（1）对外周或中枢神经系统的损伤，如神经嵌压、截肢、挤压伤及脊髓损伤；
　　（2）带状疱疹或HIV相关的感染后神经痛；
　　（3）因瘤体生长增加的压力或因腕管综合征（carpel tunnel syndrome）引起的压迫；
　　（4）代谢紊乱如糖尿病或尿毒症引起的神经病变；
　　（5）缺血如脑梗塞或卒中。
因此，神经病理性疼痛具有异质性疾病的特点，有着不同的病因和表现。是否患有同样疾患的病人用同样方法处理或是相似症状的病人采用类似的治疗，是一个让临床医生左右为难的问题。不但要致力于解决病人疼痛的主诉，而且要理解慢性疼痛给病人带来社会、情绪和心理方面的影响。
　　疼痛治疗方法策略的混乱，部分上是由于临床试验资料不足，没有足够的说服力。因为治疗效果评估对象是一组诊为异质性慢性疼痛综合症的病人，而对大量个体化诊断的亚组研究发现，不同种类镇痛剂可产生不同的治疗反应^[2]。这些资料提示机制的异质性是个别特定疼痛综合症的原因。

　　二、神经病理性疼痛病人的治疗
　　世界卫生组织（WHO）的标准三阶梯镇痛治疗方法不是专门针对神经病理性疼痛的。近来强调治疗应从病人的症状（用作一种指示）和可能的机制着手。由于不同的机制可有截然不同的症状，或不同疾病可由于同样机制而出现类似症状^[3]。
　　1．阵发性射穿痛、撕裂痛
　　三叉神经痛是一种好发于中老年人三叉神经分布区内，表现特点为剧烈的阵发性刀割般锐痛。由于抗惊厥药物如卡马西平（carbamazepine）、苯妥英钠(phenytoin)和丙戊酸钠(valproate)可成功地缓解这种类型的疼痛。因而推断这些药物对其它类似射穿痛、撕裂痛的病理性疼痛病人也可能有效。
事实上，有合理的生理证据支持这一观点。业已表明，这种类型的疼痛是由于受损神经钠通道蓄积的自发性激起异位冲动沿着受伤神经所引起^[4]。因此，钠通道阻滞剂如抗惊厥药物用于治疗这种类型的疼痛应当有效。其它钠通道阻滞剂通过阻滞钠通道稳定细胞膜，抑制或减少异位冲动的产生。但是这种机制还不能作为阵发性射穿痛的唯一解释。加巴喷丁（gabapentin）显示可以缓解三叉神经痛的射穿痛，但它对钠通道的影响目前还不清楚。
　　2．持续性烧灼痛
　　表面上看起来没有关系的数个药物，都具有缓解与一些神经病理性疼痛综合症相关的持续性烧灼痛的效果。这些药物包括三环类抗抑郁药阿米替林（amitriptyline）以及抗惊厥药加巴喷丁。Max等^[5]指出阿米替林可以缓解糖尿病性神经病变的烧灼样痛。Stacey等^[6]也指出加巴喷丁可降低带状疱疹后遗神经痛中烧灼样疼痛的强度。
　　三环类抗抑郁药特别是阿米替林的作用包括钠通道在内的多个部位作为目标。但是，阿米替林和加巴喷丁至少通过一个共同机制发挥镇痛作用。正常兴奋性和抑制性输入决定什么样的疼痛信息传递给意识水平，抑制性在脊髓中间神经元所在水平的局部所产生。由神经递质如γ－氨基丁酸（GABA）或甘氨酸所介导；抑制性还可自脑下降通路引起，由内源性阿片类或神经递质如5－羟色胺和肾上腺素所介导。任何一个环节发生功能障碍均可引起神经病理性疼痛；没有抑制性控制，脊髓背角神经元可以扩大向中枢输入冲动的反应。三环类抗抑郁药可通过阻止肾上腺素和5－羟色胺重新摄取，恢复下降通路的抑制性控制。而加巴喷丁则通过反应增加GABA浓度和（或）合成速率而恢复局部抑制性。
　　3．感觉异常/感觉迟钝
　　感觉异常可以是不愉快的感觉，但不一定是疼痛，而感觉迟钝是不愉快的感觉而感觉到疼痛，苯妥英钠和美西律（mexiletine）被发现减少两者的症状有效。因为感觉异常和感觉迟钝与异位冲动的产生相关。此外，可以推测其它钠通道阻滞剂也可以降低这些神经病理性疼痛病人的症状。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　4．异常疼痛
　　机械性异常疼痛是一种对非痛性刺激的疼痛反应，体格检查时，用棉签触及即可引起疼痛。采集病史病人会诉说在触及床单时可诱发疼痛，因而导致睡眠困难。
　　同烧灼痛类似，异常疼痛的病人对阿米替林和加巴喷丁有效。Attal^[7]观察到12例可以用刷子诱发疼痛的病人，用加巴喷丁治疗6周后，病情改善。所有病人异常疼痛强度明显减轻。其中3例病人完全被抑制，9例病人降低50％以上。尽管关于阿米替林治疗异常疼痛的零星报道很多，但是支持这一观点的临床试验几乎没有。但是在一个鼠腰神经结扎产生神经病理性疼痛的神经病理性疼痛模型中^[8]，腹膜内应用阿米替林可提高鼠机械性异常疼痛的阈值，尽管在阻滞糖尿病鼠的动力型异常疼痛的实验失败。
    异常疼痛可有许多不同的机制。一个机制是在局部节段水平或通过中枢下降抑制性通路的抑制控制丧失。因此，加巴喷丁、阿米替林和阿片类药物至少对部分异常疼痛病人有效，就不足为怪了。此外，Rowbotham等^[9]报道，大部分带状疱疹后遗神经痛病人于静脉注射吗啡后异常疼痛减轻。
其它机制似乎在发生异常疼痛方面有一定作用。例如局部麻醉药或交感神经节阻滞剂可以消除一些病人的异常疼痛，这个效应可能是由于打断了持续产生的传入脊髓神经元的冲动所致。Attal等^[10] 已报告使用利多卡因乳剂可以减轻病人异常疼痛症状。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

    5. 中枢敏感化
    与NMDA受体介导的脊髓一系列改变有关。该受体位于脊髓背角神经元突触后缘。NMDA受体复合体的过度激活可引起感受伤害系统的反应动物模型对神经病理性疼痛。把这种对无害性刺激增大了的中枢神经系统反应与机械性异常疼痛相关联。因此NMDA拮抗剂如氯胺酮和dextrorphan 可以阻断中枢敏感化，可以用于缓解异常疼痛。Eide等[11]研究了5例疱疹后遗神经痛病人，在立即静注氯胺酮后疼痛减轻。这些病人以不同速率接受持续皮下输注氯胺酮治疗七天，任何输注速率于一周后异常疼痛明显降低。尽管由于给药途径限制，氯胺酮不宜长期使用，临床上可用能口服的NMDA拮抗剂（如美沙芬，dextromethorphan）来代替。

    6．痛觉过敏
    与异常疼痛一样，痛觉过敏也是对一个正常疼痛刺激的强烈反应。可以通过体格检查时，病人对针刺时诉述剧烈疼痛而查明。
末梢伤害感受器的敏感化被认为是产生痛觉过敏的原因。系通过增加受伤部位对热和机械刺激的反应所致。在病理情况下沿着C纤维传导的异位冲动诱发了前致炎物质的分泌如P物质。化学介质可使伤害性感受器致敏,从而即使低于原来疼痛激活阈值的刺激而感受到疼痛。因此针对末梢感受机制的治疗，将可减缓痛觉过敏引起的疼痛。
    Attal等^[10]报道使用EMLA乳膏（利多卡因和丙胺卡因乳膏），治疗机械性痛觉过敏有效。Capsaicin（胡椒素）是红辣椒里提取出来的有效成分，也是针对末梢，通过耗竭C纤维伤害性感受器上的P物质而发挥作用。在治疗过程中，胡椒素产生一种烧灼样感觉，但是反复使用后，烧灼样感觉减轻，最终被感觉减退对疼痛的反应减轻所取代。

    三、结论
    目前，有许多种药物用于治疗神经病理性疼痛包括抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药、阿片类药物及局部麻醉阻滞剂和Capsaicin乳膏。到目前为止，这些药物主要是直接针对与疼痛相关的疾病状态。但是对神经病理性疼痛的治疗应该参考病人的体征和症状。通过针对这些产生这些症状的可能机制进行施治，可明显提高治疗效果。当某一药物不能减轻病人的主诉症状时，临床医生应根据每个病人的具体特点探索合理的多种药物联合治疗。目前有关症状－机制－治疗关系的资料只是初始的，需要进一步研究。但是，目前的知识为以后实现提高效果，降低副反应为目的的治疗提供了工作框架。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
1.  Meyer H, Bogduk N. Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic   Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms, 2nd edn. Seattle: IASP Press,   1994:222.
2.  Byas-Smith MG, Max MG, Muir J, Kingman A. Transdermal clonidine com  pared to placebo in painful diabetic neuropathy using a two-stage enriched   enrollment design. Pain 1995; 60:267-274.
3.  Serra J. Overview of neuropathic pain syndromes. Acta Neurol Scand 1999;   100(Suppl 173):7-11.
4.  England JD, Happel LT, Kline DG, et al. Sodium channel accumulation in   humans with painful neuromas. Neurology 1996;47:272-276.
5.  Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptyline relieves diabetic neur  opathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987;37:  589-596.
6.  Stacey B, Rowbotham M, Harden N. Effect of gabapentin (Neurontin) on pain   quality in patients with postherpetic neuralgia (PHN). Presented at the Ameri  can Pain Society Annual Meeting, Fort Lauderdale, FL, 1999 October 21-24.
7.  Attal N, Brasseur L, Parker F, et al. Effect of gabapentin on the different   components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study.   Eur Neurol 1998;40: 191-200.
8.  Abdi S, Lee DH, Chung JM. The anti-allodynic effects of amitriptyline,    gabapentin, and lidocaine in a rat model of neuropathic pain. Anesth Analg   1998; 87: 1360-1366.
9.  Rowbotham MC, Resiner-Keller LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine   and morphine reduce the pain of postherpetic neuralgia. Neurology 1991;41:  1024-1028.
10.  Attal N, Brasseur L, Chauvin M, et al. Effect of single and repeated applica  tions of a eutectic mixture of local anaesthetic(EMLA) cream on spontaneous   and evoked pain in post-herpetic neuroalgia. Pain 1999; 81:203-209.
11.  Eide PK, Stubhaug A, Oye I, et al. Continuous subcutaneous administration of   N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treat  ment of postherpetic neuralgia. Pain 1995; 61:221-228.

　　毛庆祥，男，毕业于上海市第二军医大学麻醉系，现工作于重庆市第三军医大学大坪医院野战外科研究所麻醉科，主要从事临床麻醉工作，已发表文章数篇。