很少有研究对异丙酚靶控输注与手控输注的临床效果进行比较。本试验是一项前瞻性随机研究，入选ASA身体状况I或II级择期行耳鼻喉科内镜检查的患者54例，施行全麻并保留自主通气，比较两种给药方式的临床效果。诱导前，所有病人接受单次阿芬太尼冲击剂量（10μg/kg）。调节异丙酚用药以保持患者无体动、血流动力学稳定并维持有效的自主通气。与手控输注组相比，在放置喉镜时靶控输注组体动较少（分别为14.8%和44.4%），血流动力学更为稳定（与对照值的平均动脉压最大变异分别为<10％和20%），更少发生呼吸暂停，内镜检查后呼吸性酸中毒更为轻微（pH＝7.37±0.05、Paco₂＝50±7mmHg 和pH＝7.28±0.06、Paco₂＝58±9mmHg）；苏醒时间亦较短（至睁眼或呼唤反应的时间，分别为4.6±2.0分钟、6.8±2.5分钟 和10.8±7.3分钟、15.7±7.1分钟）。两组的异丙酚用量具有可比性。在保留自主通气施行直接喉镜检查时，与手控输注相比，效应室浓度靶控输注改善了异丙酚的药物作用时间。
　　随着异丙酚靶控输注（target-controlled infusion，TCI）特殊装置的采用，目前欧洲常使用异丙酚TCI进行麻醉的诱导和维持。对异丙酚浓度进行仔细滴定，应当可以减少不良反应的发生，如自主通气病人发生呼吸暂停、对疼痛刺激的反应以及血流动力学的改变，但是仅有少数研究比较TCI与手控（manually controlled，MAN）输注的临床效果，而能够证实TCI临床优势的研究更少。
　　在耳鼻喉科肿瘤的诊断中，正越来越多地使用直接喉镜检查和硬管支气管镜检查，虽然耗时短但疼痛刺激强，需要对病人进行全麻，并且要求镇痛完全，但是气道的控制仍成问题。当进行气管插管时，导管会影响外科医生的视野，环甲软骨内喷射通气常引起气道内损伤，而且需要进行深度麻醉和肌肉松弛。对于大多数病人而言，自主通气可避免低氧血症的发生，是一个良好的选择，但会引起可接受的某种程度急性呼吸性酸中毒。在这种情况下，应当避免病人发生呼吸暂停，以及对疼痛刺激的反应，故推荐进行静脉内麻醉。因此，应常规使用异丙酚输注以达到上述目标。据推测，严格控制异丙酚效应室浓度可以减少呼吸暂停和体动的发生率，并改善对呼吸抑制和血流动力学反应的控制。
　　因此设计了本研究，在保留自主通气进行直接喉镜检查时，异丙酚麻醉采用MAN输注或通过TCI装置进行效应室浓度靶控输注给药，比较其临床效果。

方　法<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　经学院伦理委员会批准以及患者签署知情同意书后，选择54名患者，ASA身体状况I或II级，年龄18－80岁，体重40－90公斤，分为两组接受TCI或MAN异丙酚输注。所有病人择期在全麻下行直接喉镜检查和硬管支气管镜检查。剔除心功能不稳定、严重肝脏疾病、妊娠、或已知对异丙酚或其脂肪乳剂过敏的患者。
　　我们的常规麻醉方案包括异丙酚输注辅以低浓度阿片类药物阿芬太尼或雷米芬太尼，以确保整个操作过程中保留自主通气。通过鼻导管给氧，将其顶端置于声门前。
　　术前1小时，给病人口服术前药羟嗪（1.5mg/kg）和西咪替丁泡腾片800mg。预先吸氧5分钟后，给予单次阿芬太尼冲击剂量（10μg/kg）进行麻醉诱导，两分钟后按照随机列表开始输注异丙酚。
　　TCI组使用计算机控制的Graseby 3400输液泵（Graseby Medical, Watford, UK）进行异丙酚输注，采用STANPUMP软件(S. Shafer, Stanford University, Palo Alto, CA)，使用无阿片类药物的药代动力学模型。异丙酚初始效应室目标浓度为2.5μg/mL，以每两分钟增加0.5μg/mL向高浓度滴定，确保异丙酚效应室浓度逐步增加，直至呼唤反应消失，结束诱导期。MAN组使用Graseby 3400输液泵以600 mL /h的速率输注异丙酚，直至呼唤反应消失，然后以6 mg／kg／h的速率输注异丙酚。
　　在此期间，调节效应室浓度（TCI组）或输注速率（MAN组）以维持足够的麻醉深度，根据临床情况进行估计（喉镜和支气管镜检查期间无体动，血流动力学参数平稳[诱导前数值的±15%]，有效的自主通气，无氧饱和度下降）。因外科医生一直在病人头部进行操作，无法获得持续可靠的脑电图监测记录，因此本研究不使用脑电图监测麻醉催眠深度。

　　整个过程中，所有病人均吸100％纯氧，进行自主或辅助通气以防止呼吸暂停。置入Portmann-Prades喉镜前，在喉镜引导下用5％利多卡因在咽、喉、舌根部进行局部麻醉。然后在进行支气管镜检查时，病人保持自主呼吸，经鼻导管或硬支气管镜的侧部持续吸氧，氧流量为6L/min。当患者呼吸暂停持续超过2分钟或者Spo₂降至90％以下时，进行手动辅助通气。

　　在整个操作过程中监测患者的心电图、心率和Spo₂。从诱导到完全苏醒，每3分钟测一次无创血压。记录手术期间咳嗽或体动、以及持续超过10秒的呼吸暂停。麻醉诱导前置入动脉套管，分别在诱导前（即基线）、喉镜检查期间硬管支气管镜检查前（即支气管镜检查）以及停止输注异丙酚时（即输注结束）采集动脉血样进行血气分析。进行内镜检查的外科医生采用主观评分来评估手术条件，评分范围为0-3分（0＝极差，1＝差，2＝尚可，3＝极好）。记录异丙酚输注的总用量，并计算平均输注速率。记录从诱导至呼唤反应消失，以及异丙酚输注结束至呼之睁眼和定向（说出生日）的时间。MAN组采用与TCI组相同的药代动力学参数设置，对所达到的效应室浓度进行回顾性评估。
　　在研究前确定样本量。根据初步研究，估计喉镜检查后平均Paco₂增加10±5mmHg（均值±SD）。Paco₂增加的差异至少50％、把握度为90％、α= 0.05时定义为临床相关，被评估的样本量为每组22例。统计学分析包括根据意向分析所有病人的资料。TCI组和MAN组的定性变量采用双侧X²检验或Fisher’s精确检验进行比较，定量变量采用Student’s t-检验。除非另外标明，结果以均值±SD表示。P<0.05为有显著性差异。

结　果<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　本研究入选54例患者：TCI组27例，MAN组27例。两组间病人特征无差异（表1）。无病人因不良事件或手术条件不具备而退出试验。
　　意识消失时间TCI组和MAN组分别为141±75秒、116±21秒（无显著性差异），而所需的异丙酚用量有显著性差异（TCI组和MAN组分别为127±57mg和169±37 mg）。TCI 组和MAN组异丙酚用药总量分别为391±165 mg/kg 和383±186 mg/kg（无显著性差异），而输注持续时间分别为23±9分钟和19±7分钟（P<0.05）。这与平均输注速率相符，TCI组和MAN组分别为288±106μg／kg／min和328±137μg／kg／min（无显著性差异）。尽管两组异丙酚用量相似，但TCI组的苏醒时间更短（至睁眼时间：TCI组4.6±2.0分钟[中位数，5分钟]，MAN组10.8±7.3分钟[中位数，9分钟]；至说出生日时间：TCI组6.8±2.5分钟[中位数，8分钟]，MAN组15.7±7.1分钟[中位数，14分钟]）。
　　MAN组患者意识消失时异丙酚的预期血药浓度是TCI组的2倍多（分别为12.5±2.8μg/mL和5.8±2.1μg/mL），并且在整个操作过程中持续保持该水平（支气管镜检查前分别为6.6±1μg/mL 和4±1.2μg/mL，异丙酚输注结束时分别为5.5±2.4μg/mL和3.1±0.7μg/mL）。在喉镜检查和输注结束时，TCI组的异丙酚预期效应室浓度显著降低，有统计学意义；然而在意识消失、睁眼及恢复定向力时两组相似。在整个操作期间，MAN组的预期效应室峰浓度（6.7±1.1μg/mL）显著高于TCI组（4.1±1.2μg/mL）。
　　外科医生对手术条件进行的评估，两组间无显著性差异（Fisher’s精确检验；P＝0.67）（表2）。然而，在插入Portmann-Prades喉镜时，TCI组的体动或咳嗽发生率显著减少（Fisher’s精确检验；P<0.05）（表2）。

　　TCI组血流动力学最为稳定。以对照值的百分比进行评估，TCI组中平均动脉血压(mean arterial blood pressure，MAP)的最大变异在MAP升高（6.8%±1.4%）和降低（8.9%±1.2%）时均<10%，而其在MAN组中MAP升高（19%±2.5%）和降低（20.9%±1.7%）时均约为20%（与TCI组相比，P<0.05）。两组在内镜检查期间均有明显心动过速的记录，TCI组和MAN组的心率最大变异（以对照值的百分比表示）分别为16.9%±16.8%和21%±21.4%（无显著性差异）。
　　两组均通过动脉血气分析，评估病人呼吸抑制随时间的变化（表3）。TCI组发生呼吸暂停的次数较MAN组少（分别为4和23），呼吸暂停的平均累积持续时间更短（分别为14±40秒和191±150秒）。所有呼吸暂停均为中枢性，其中大多数在内镜检查以前即已观察到。出现1次以上呼吸暂停的病人，MAN组中有4例，而TCI组中无1例。

讨　论<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　研究表明在保留自主通气进行直接喉镜检查时，TCI在控制麻醉深度方面有效。与异丙酚MAN输注相比，TCI术中反应极少，血流动力学稳定增加，呼吸抑制减少，苏醒时间缩短。这些结果只涉及替代终点，而非实际终点，如发病率或死亡率。然而，要得出异丙酚这两种给药技术有意义的差异，尚需大样本研究，以防与临床实践的现实不符。
　　异丙酚冲击剂量注射给药常会引起呼吸暂停。然而Peacock等人研究证明，对老年患者以600mL/h的速率持续输注异丙酚进行麻醉诱导，却很少发生呼吸暂停及危险的呼吸抑制。因此，本研究MAN给予异丙酚时选用此方式。该方法可维持满意的自主通气，诱导时间亦与标准麻醉操作规程相适宜。
　　低阿片类/高异丙酚麻醉加上单次阿芬太尼冲击剂量，并且不重复注射，使呼吸抑制的危险降至最低，减少了阿片类药物对所需异丙酚浓度的影响。当出现强制性自主呼吸时，阿片类药物应给予低于其最佳效应室浓度的用量，而异丙酚相应给予高于其最佳效应室浓度的用量。虽然阿芬太尼影响病人术后苏醒时的异丙酚浓度，但在本研究中并未干扰，回顾性分析显示操作结束时的阿芬太尼血浆浓度（采用STANPUMP软件和Maitre等研发的药代动力学模型）<25ng/mL。
　　所有临床作用与效应室浓度呈良好相关性，而与血浆浓度的相关性不佳。MAN组诱导期的异丙酚输注速率，会造成初始血药浓度较高，并持续至呼唤反应消失。由此血浆/效应室间的浓度梯度大，导致效应室浓度猛增，使不良事件的发生增加，诸如初期的呼吸暂停。由于异丙酚达到血流动力学峰效应的时间比达到催眠峰效应的时间要长，也可能会引起术中延迟性MAP降低。在异丙酚诱导期，MAN组中的MAP通常降低20％，与TCI组有显著性差异。当TCI组以效应室浓度为目标靶控输注时，开始的校正冲击剂量使初始血浆浓度一过性升高，药物涌至效应室，各房室间的浓度迅速达到平衡，并计算给药量以达到目标效应室浓度，直至不再给药。观察所选择靶浓度产生的临床效应，滴定靶浓度至所需终点，避免靶浓度猛增。因此诱导时间延长，但可以较小剂量取得诱导，并减少初期副作用的发生。效应室浓度靶控改善了异丙酚在诱导和直接喉镜检查时的药物作用时间。已证实效应室浓度靶控时术中体动较少，呼吸抑制减少，酸中毒较少，手术结束时较少出现高碳酸血症，血流动力学稳定性良好，最终快速苏醒。
本研究在主要临床终点，如意识消失和苏醒时，无论异丙酚以何种方式给药，预期效应室浓度均相似。进一步证实了Wakeling等人的结论：与预期血浆浓度相比，效应室浓度能更好地预测意识消失。本研究没有对效应室TCI与血浆TCI进行比较。然而通过模拟两种靶控技术表明，应用效应室TCI时，效应室浓度的变化更为快速而准确。与异丙酚血浆浓度相比，效应室靶控能更快引起意识消失而不增加发生低血压的危险，减少意识消失的时间变异性，易于尽快达到和维持药物的特异性效应室浓度，而不引起药物浓度的猛增。由此推断，对于时间短但刺激强度差异很大的耳鼻喉科内镜检查，效应室靶控输注是异丙酚给药的最佳方法。