Questions Related to the Appropriate Clinic Application of Muscle Relaxants<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

薛富善
孙海燕
中国医学科学院中国协和医科大学整形外科医院麻醉科,
北京  100041
Fushan Xue and Haiyan Sun
Department of Anesthesiology，Plastic Surgery Hospital，Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Science，Beijing, 100041

Abstract

Muscle relaxants can provide good conditions for surgery and mechanic ventilation. This review describes some questions related to the appropriate application of muscle relaxants about how to improve their effects and attenuate their side effects so as to provide guidance for clinic use.
　Key words: Muscle relaxants；Appropriate administration

　　肌肉松弛药的临床应用为外科手术和机械通气创造了良好的条件。近年来，新型肌肉松弛药的不断出现和应用方法的改进，明显提高了肌肉松弛药临床应用的安全性。本文就如何增进肌肉松弛药效应，减少其副作用，使其用药过程更趋合理化等问题进行综述，旨在为临床合理用药提供资料。

　　一、起效时间与合理用药
　　（一）作用强度和起效时间^[1-3]
　　通过研究肌肉松弛药分子结构和其作用强度之间的关系发现，肌肉松弛药的起效时间与其作用强度呈反比。如杜什库铵作用强度最强，但起效最慢; Org9487和罗库溴铵的作用强度最弱，但起效最快，常用中短效肌肉松弛药在临床用量(2×ED95)下的起效时间见表1。
　　（二）注意不同部位肌群对肌肉松弛药反应的差别
　　呼吸道肌群(如颏舌肌、喉部肌肉和膈肌)对中效肌肉松弛药较外周肌群(如拇内收肌)更为敏感^[4-6]。所以应用中效肌肉松弛药后，一旦对尺神经刺激的反应消失，应立即置入喉镜进行气管插管操作。但是，应用短效肌肉松弛药米洼库林时需注意，在对尺神经刺激的反应消失时，呼吸道肌群的神经肌肉阻滞作用可能已开始恢复。研究证实，米洼库林的神经肌肉阻滞作用达90%恢复，喉部肌肉较拇内收肌快10min，分别为15.5和24.6min。在另一方面，米洼库林达最大神经肌肉阻滞所需的时间在喉部肌肉较拇内收肌快70s。从而应用米洼库林后，一旦尺神经对TOF刺激出现一定程度的衰减，即应开始置入喉镜进行气管插管操作。而毋需等到尺神经-拇内收肌单位对刺激的反应完全消失。
　　（三）缩短非去极化肌肉松弛药起效时间的方法
　　1． 增大剂量  增大非去极化肌肉松弛药的用量不仅能缩短达最大阻滞的起效时间，而且可促进满意气管插管条件的出现，应用3×ED95的米洼库林、罗库溴铵、阿曲库铵、维库溴铵和潘库溴铵，均能在1～2min内开始气管插管操作，已与琥珀胆碱相接近^[7]。将杜什库铵用量从1×ED95增加至2×ED95时，起效时间从10min缩短为5min，但进一步增加剂量并不再明显缩短起效时间和延长其临床作用时间^[8]。但需注意，增大肌肉松弛药用量后，其恢复时间也相应延长，副作用明显增加，所以不适宜短小手术患者。
　　Org 9487是一具有快速起效时间的中效肌肉松弛药，起效时间类似罗库溴铵，应用1.5mg?kg-1(1.5×ED95)后，起效时间和临床作用时间类似于琥珀胆碱1 mg?kg-1，但Org 9487的体内作用时间较琥珀胆碱长，如果在应用Org 9487 2min后应用新斯的明拮抗，其恢复则类似琥珀胆碱^[9]。
　　2．预注原则(priming principle) 即应用静脉麻醉药后先给一亚松弛剂量的非去极化肌肉松弛药(称预注量)，间隔数分种(称预注间期)，再给予气管插管剂量的肌肉松弛药，可望在2min内完成气管插管，由于预注剂量和预注间期不同，所以，临床确切效应也不一致，有时呛咳发生率高达20%～40%。预注剂量具有引起误吸的危险。3．分次注射法(divided dose technique)最近有人提出，用异丙酚诱导麻醉后，在30秒内分别应用米洼库林0.15和0.1mg?kg^-1，90秒时的气管插管条件类似于α－筒箭毒50ug/kg+琥珀胆碱1mg/kg或米洼库林预注给药法(总量0.25mg?kg^-1)^[10]。在应用阿曲库铵(0.42mg?kg^-1)前1～2min给予小剂量罗库溴铵(0.1mg?kg^-1)，能使达最大阻滞的时间从2min缩短为1min，但神经肌肉阻滞的恢复明显延迟。颤搐高度恢复10%的平均时间从28min延长至45min。说明起效时间的缩短归因于两药的协同作用^[11]。
　　4．先注原则(time principle) 即在静脉麻醉诱导前先给予非去极化肌肉松弛药，使肌肉松弛药起效的峰值与麻醉诱导的起效时间相吻合，而且诱导前仍能保持咳嗽反射。常静脉注射维库溴铵0.15mg?kg^-1或阿曲库铵0.75mg?kg^-1后，待患者的手握力减弱，即静脉注射硫喷妥钠4～6mg?kg^-1，60s后即可行快速诱导气管插管。新型中效肌肉松弛药如罗库溴铵、顺式阿曲库铵和Org 9487更适宜于先注原则的应用^[7]。如罗库溴铵0.6mg?kg^-1(2×ED95)或0.9mg?kg^-1(3×ED95)静脉注射，起效时间分别为89和75秒，已与琥珀胆碱接近。Org 94871.5mg?kg^-1给药后，1min即可达类似琥珀胆碱的气管插管条件。

　　二、注意肌肉松弛药的心血管副作用
　　（一）心血管副作用的机制


　　包括：①神经节阻断作用；②解迷走神经作用；③拟交感神经作用；④组胺释放作用。苄异喹啉类药物如阿曲库铵和米洼库林趋于导致组胺释放，其特征是用药后大约2min出现一过性血压降低和心率增快、面部潮红和充血。将2～3×ED95剂量的药物缓慢静脉注射(>30秒)能减轻或消除组胺释放的程度和临床特征^[7]。甾类肌肉松弛药如潘库溴铵具有解迷走神经作用趋向，如应用潘库溴铵后的心率中度增加。此解迷走神经副作用归因于窦房结毒蕈碱受体的阻滞，缓慢注射或分次用药不能消除或减轻此副作用。在临床应用中，维库溴铵和哌库溴铵无解迷走神经作用，杜什库铵无组胺释放作用^[12，13]。
　　（二）心血管副作用的特点和药物选择
　　1．琥珀胆碱   琥珀胆碱引起心律失常的情况较多，而且多样化。该药可刺激所有的胆碱能受体，包括交感和副交感神经节的烟碱型乙酰胆碱受体和心脏窦房结的毒蕈碱型乙酰胆碱受体。应用低剂量琥珀胆碱时可引起负性变时性和变力性效应。手术前给予阿托品可以缓解这些反应。应用大剂量琥珀胆碱时上述反应可以变为正性反应，这些使自律神经激动的效应可以引起窦性心动过缓、结性心律和室性心律不齐，其程度可从单灶性室性早搏到室颤。
　　琥珀胆碱所致的窦性心动过缓，较易于5min内第2次给药时出现，可能是由于首次给药的降解产物琥珀单胆碱提高了心脏敏感性的缘故。预先给予神经节阻滞药或非去极化肌松药均有预防作用。窦房结受到刺激后可转入抑制状态，以致房室结取代了节律点的作用，出现结性心律亦以第2次用药后较易发生，筒箭毒有预防作用。麻醉情况稳定时，琥珀胆碱可降低儿茶酚胺诱发室颤的阈值。在临床用量情况下，琥珀胆碱释放组胺的作用一般甚微，但大剂量时仍有较明显的组胺释放。
　　2．阿曲库铵  应用阿曲库铵0.06～0.6mg?kg^-1均可引起皮肤反应，表现为潮红、皮疹等。静脉注射0.06～0.2mg?kg^-1，血组胺浓度无变化；剂量超过0.6mg?kg^-1(2×ED95)，血组胺浓度明显增高，4min后恢复正常。小儿应用阿曲库铵后释放组胺的倾向似乎比成人小。冠心病患者应用阿曲库铵后组胺释放的发生率较高，同时伴血压和外周血管阻力降低以及心输出量增加。所以在心脏病患者和施冠状动脉手术患者，阿曲库铵的剂量要相应减少，注药速度要减慢。
　　3． 米洼库林  与阿曲库铵一样，快速应用大剂量时可导致组胺释放。快速用量0.3mg?kg^-1即能引起一过性血压降低和心率增加^[14]。持续约5min。缓慢注射能减轻0.2mg?kg^-1或更大剂量米洼库林的组胺释放作用^[15]。有人认为，虽然米洼库林已用于施冠状动脉手术患者且无组胺释放征象，但其他肌肉松弛药可能是此类患者更为合适的选择，因为米洼库铵作用短暂，且有引起组铵释放的潜在可能性。 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　4． 罗库溴铵  在开发罗库溴铵时，有意改变其结构以降低作用强度，加快起效，但同时也降低了罗库溴铵心血管副作用的安全范围。罗库溴铵的安全范围为5; 相比之下，维库溴铵为50，无心血管副作用，而潘库溴铵为2.5～3.0，具有中度解迷走神经作用。应用罗库溴铵时，心率呈剂量相关性增强。但静脉注射用量低于3×ED95时，血压和心率的变化在临床可接受范围。
　　在选用最适肌肉松弛药时，还应考虑能影响患者手术中血流动力学稳定性的许多其他因素，如合并疾病、应用心脏和/或抗高血压药、年龄和所用全身麻醉药等。如在大剂量阿片类药物麻醉下施心脏手术的患者，应用维库溴铵、哌库溴铵和杜什库铵时常出现需要治疗的过缓性心律失常，因为其无组胺释放和解迷走神经作用。

　　三、非去极化肌肉松弛药的联合应用
　　（一）连续应用两种药物的作用时间特征
　　连续使用两种非去极化肌肉松弛药时，第1个肌肉松弛药的药代学特征对第2个肌肉松弛药的作用时间具有明显影响，例如，应用米洼库林进行气管插管后，再给予维持剂量的杜什库铵，杜什库铵首次用量的作用时间将比正常情况下明显缩短。如果先用杜什库铵，再用米洼库铵，则结果正好相反。一般规律为，第1种药物的排泄半衰期是决定第2种药物作用时间的主要因素。至少应在第1种肌肉松弛药的3～5个半衰期后，再应用第2种肌肉松弛药，后者的药效动力学特征才能不受影响^[16]。如在应用米洼库林20～30min后，再给予足量的杜什库铵(0.5mg)，虽然杜什库铵的作用时间较连续给药有所延长，但仍比单独使用时短。另外，应用杜什库铵后再给予足量的米洼库林(1mg)，米洼库林的作用时间比正常情况下单独使用时明显延长，因为杜什库铵的3～5个半衰期为5～10h。
　　在根据上述规律指导临床用药时，应特别强调Org9487的临床使用。正常情况下，该药属中短效肌肉松弛药，单独使用1.5～2.0mg?kg^-1进行气管插管时，T1达95%恢复的时间仅为25～30min，其恢复几乎全部取决于其在体内的再分布过程。因为该药在体内几乎无代谢，所以排泄半衰期相当长(60～80min)。当再次追加Org9487或在应用Org9487后再给予足量的其它中短效肌肉松弛药时，其肌肉松弛时间极可能明显延长。所以，在手术将近结束需要短期补充肌肉松弛药时，最好不要选用Org 9487 ^[9，17]。
　　（二）联用肌肉松弛药间的相互作用
　　1． 联用肌肉松弛药时的增效作用和优点^[16] 一般认为，结构不同的两种肌肉松弛药联用时，作用强度通常表现为协同作用，如苄异喹啉类和甾类肌肉松弛药联用时；结构相同的两种肌肉松弛药联用时，作用强度则表现为相加作用。通过合理联用可达到减少副作用，加快起效和使用药过程更加合理化的目的。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　在临床麻醉中，联用肌肉松弛药的方式通常是使用短效的药物(如琥珀胆碱)进行气管插管，然后再使用具有较长作用时间的药物维持肌肉松弛作用，仍无充分理由反对此种用药方案。最近研究发现，在使用短半衰期的中效肌肉松弛药(如阿曲库铵，T1/2=20min)后，再使用具有更短半衰期的短效药物(米洼库林，T1/2=2min)更为合理，可控性极强^[18]。如在小儿应用阿曲库铵0.4～0.5mg?kg^-1气管插管后，然后单次静脉注射或持续静脉滴注米洼库林。开始静脉滴注米洼库林时，维持TOF刺激的T1反应90%～99%阻滞所需的静脉滴注速率为4～8μg?kg^-1/min，类似于单独使用米洼库林。在应用阿曲库铵后采用单次静注米洼库林(0.05mg?kg^-1)维持肌肉松弛作用时，米洼库林首次维持量的作用时间比正常单独使用时长，但较阿曲库铵的作用时间短。

　　四、联用非去极化肌肉松弛药作用时间的估计
　　估计联用两种非去极化肌肉松弛药的作用时间时，需考虑以下几个问题: ①所用两药的当量值是多少？两药的当量比率是决定相互作用的主要因素，一般假定一个当量=0.25×ED95。②两药间是否存在增效(协同)作用？在联用甾类肌肉松弛药和苄异喹啉类肌肉松弛药时，最易导致协同作用。③两药的T1/2β是多少？根据两药的当量比率，作用时间介于两药T1/2β之间。④各药用量的正常作用时间是多少？各药应用的当量数、两药的T1/2β及两药间的协同作用对正常作用时间有影响。
　　（一） 两药产生相加性相互作用后的作用时间
　　例如应用阿曲库铵0.5mg/kg进行气管插管，在注射40min后，TOF刺激出现3次反应，再追加米洼库林0.02mg/kg，米洼库林的作用时间可用以下方法推算：
　　1. 阿曲库铵的T1/2β为20min，米洼库林的T1/2β为2min。
　　2. 两药的相互作用属相加性，两药的代谢途径不相互影响。
　　3. 阿曲库铵0.5mg?kg^-1=2×ED95=8个当量；米洼库林0.02mg/kg=0.25×ED95=1个当量。
　　4. 由于阿曲库铵用药后已经过2个T1/2β(40min)。所以血浆中药物存留仅占原注射量的17%，相当于0.17(8=1.5个当量。从而，此时应用1个当量米洼库铵，其在总体作用中所占比例约为1/(1+1.5)=40%。
　　5. 此追加剂量的米洼库林正常作用时间大约为5min，而1个当量阿曲库铵追加剂量(0.06mg/kg)的作用时间大约为15min。所以应用两药后(TOF刺激出现3次反应)的总作用时间为应为米洼库林和阿曲库铵的作用时间和，即：0.4×5+0.6×15或2+9=11min。11min介于阿曲库铵和米洼库林的正常作用时间之间。
　　（二） 两药产生协同性相互作用后的作用时间
　　例如在应用米洼库林0.15mg气管插管前，预注潘库溴铵0.15mg?kg^-1，米洼库林的作用时间可按下述方法推算。
　　1. 米洼库林和潘库溴铵之间存在双重协同作用，因为: ①潘库溴铵和米洼库林分别为甾类和苄异喹啉类肌肉松弛药，此两类药联用通常表现为协同作用; ②潘库溴铵抑制血浆胆碱酯酶，从而能减慢米洼库林的体内代谢，延长其肌松时间。
　　2. 潘库溴铵的T1/2β=100min；米洼库林的T1/2β=2min。从而，潘库溴铵的影响将持续存在于米洼库林神经肌肉阻滞的全过程。
　　3. 潘库溴铵0.015mg?kg^-1大约为0.25×ED95=1个当量。米洼库林0.15mg?kg^-1大约为2×ED95=8个当量。
　　4. 假如上述原因所致的双重协同作用能使各药的肌松作用增强1倍。那么，所用肌肉松弛药的相对当量数可能为2×(1+8)=2+16=18个当量。
　　5. 潘库溴铵0.015mg?kg^-1（总量大约为1mg）的正常临床肌肉松弛作用时间大约为30min; 米洼库林0.15mg?kg-1的正常临床肌肉松弛作用时间大约为15min; 0.3mg?kg-1大约为25min。
　　6. 所以潘库溴铵0.015mg?kg^-1和米洼库林0.15mg?kg^-1联用的临床肌肉松驰作用时间应为: 0.4×2×30+25=24+25=49min。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
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