The Clinical Application of Cholinergic Anti-inflammatory Pathway<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

王博杰　综述    苏　跃　审校
北京结核病胸部肿瘤研究所麻醉科，北京 101149
Bo-jie Wang, Yue Su
Department of Anesthesiology, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, Beijing 101149, China

ABSTRACT

The central nervous system regulates the peripheral immune cells via acetylcholine-mediated efferent signals carried through the vagus nerve in response to an immune challenge. This neural-immune modulatory pathway, termed"holinergic anti-inflammatory pathway" plays a critical role in controlling the systemic and local inflammatory response and provides several potential clinical therapeutic ways. It is beneficial to experiment relatively with anti-inflammatory drugs and new methods, such as vagus nerve stimulation and acupuncture.
　　Key words: Cholinergic anti-inflammatory pathway; CNI-1493; Vagus nerve stimulation; Acupuncture.
　　Corresponding author: Yue Su; suyue501@sohu.com

　　机体受外界刺激而产生的炎症反应如果持续放大失控，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1 (interleukin-1，IL-1)等促炎因子就会过度生成，其所带来的自我破坏远比致病因子直接刺激产生的损伤更加严重，会导致播散性炎症细胞活化，促炎介质释放入血，继而远隔组织器官损伤，甚至导致休克和死亡^[1,2]。
　　多年来，人们一直在寻求通过直接减少促炎细胞因子释放和降低细胞因子活性的方法来治疗过度炎症反应。早期应用TNF的单克隆抗体，在实验室研究中可以有效抑制细菌入侵所致的致死性炎症反应^[3]。但将其引入临床治疗感染性休克时，却没有取得成功^[4]，这可能是因为患有不同疾病、处于疾病不同阶段的异基因人群的炎症反应具有复杂性，而且TNF是早期炎症调节因子，临床上无法像实验室一样早期应用TNF的单克隆抗体，所以治疗效果不佳。但提示可以尝试选择一种晚期调节因子作为治疗靶点。如高迁移性B1组蛋白(high mobility group box 1，HMGB1)在内毒素血症中产生相对较迟，其特异性抗体在实验性治疗中可以对抗内毒素血症导致的死亡^[5-7]。还有许多实验正在研究把其他的炎症因子作为治疗靶点。但由于炎症反应的复杂性，依靠单一抑制某种细胞因子可能很难得到满意的治疗效果。
　　胆碱能抗炎通路是新近发现的神经－免疫调节通路。它的激活可以有效减少多种促炎因子的释放，对全身和局部炎症均具有明显的抑制作用，为调节细胞因子功能和炎症反应提供了可能的有利途径。
一、胆碱能抗炎通路概述
　　Lyudmila等[8]研究发现，致病菌入侵时，体内的迷走神经及其递质乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)与免疫系统相互作用，参与抗炎，并将之命名为“胆碱能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)”。它可以被看作是一种神经免疫调节机制，当中枢收到机体受某种免疫刺激的信息后，就将信号投射到各迷走神经核团，激活传出迷走神经纤维，引起外周神经末梢释放ACh，与免疫细胞上具有α7亚单位的N型ACh受体结合，通过细胞内信号传导途径抑制促炎因子的释放，调控炎症反应^[9](见图1)。

　　很多研究发现，胆碱能抗炎通路中的神经递质ACh能够在体内或体外抑制炎症反应时促炎介质的释放; 直接电刺激传出迷走神经可以抑制实验动物模型全身或局部炎症反应，降低血清及组织中多种促炎因子的水平，同时使体内抗炎激素和细胞因子释放增加; 而切断迷走神经将会导致实验动物对炎症刺激更加敏感。这些实验结论证明胆碱能抗炎通路具有确切的抑制炎症反应的作用^[8-12]。

二、胆碱能抗炎通路提供临床治疗新思路
1.药物对胆碱能抗炎通路的影响
　　(1) CNI-1493
　　CNI-1493是一种四价的鸟苷酸腙分子，能够阻止P38有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的磷酸化，从而抑制单核细胞和巨噬细胞释放炎症因子^[13,14]。在脑缺血模型中，脑室内注射CNI-1493可降低脑内的TNF合成，减少脑梗死量^[15]。
　　值得注意的是，脑室内注射CNI-1493也能减少内毒素引起的外周血液中TNF的生成。实验证明^[16]，CNI-1493可刺激传出迷走神经放电，这就提示它可能通过激活胆碱能抗炎通路抑制实验模型局部和全身的炎症反应^[16,17]。
　　静脉注射CNI-1493能抑制内毒素导致的大鼠血浆中TNF的释放和低血压的发展^[17]。当把1/100的最高静脉无效剂量(100 mg/kg)用于脑室内注射时，可明显降低血浆TNF的释放，阻止血压降低。而且，即使脑室内注射更低的药物剂量(0.1- 10ng/kg)也仍可抑制TNF的释放，阻止内毒素性休克的发展。因此，脑室内注射CNI-1493，其抑制内毒素导致的TNF释放和抗休克作用比静脉内注射的作用要强100,000倍。同样的，CNI-1493用于削弱动物爪水肿模型局部炎症反应的脑室内注射剂量也明显低于外周剂量^[16]。这些都说明中枢神经系统参与了CNI-1493的全身抗炎作用。
　　但无论药物以何种途径注射，CNI-1493的抗炎作用都需要完整的胆碱能抗炎通路，因为双侧颈迷走神经离断术可消除药物效力。这一结果提示CNI-1493通过完整的胆碱能抗炎通路抑制局部或全身的炎症反应，这种抗炎作用又是由中枢进行调节的。
　　CNI-1493激活传出迷走神经可能通过两条途径: 第一，作用于迷走神经运动背核直接激活传出迷走神经。迷走神经运动背核是传出迷走神经节前纤维的主要启始位点，其神经元上有多种受体，包括N型ACh受体(尤其是α7亚型)、神经肽Y受体、γ－氨基丁酸(GABA)受体等 ^[18-21]，其中部分受体很可能是药物激活胆碱能抗炎通路机制的重要组成部分；第二，激活其他迷走神经相关核团或更高级中枢，间接地激活传出迷走神经。此外，CNI-1493也可能激活高级中枢部位的其他受体，传递药物信号给传出迷走神经，其药理作用机制至今还在研究之中。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

利用CNI-1493激活胆碱能抗炎通路，对治疗败血症和其他细胞因子介导的疾病具有显著的临床应用潜力。全身性注射CNI-1493对治疗实验动物模型的肿瘤、胰腺炎、风湿性关节炎和内毒素血症是有效的^[22-24]。而且，它现在已进入了Crohn病的二期临床试验阶段。
　　(2)四氢氨基吖啶　四氢氨基吖啶(tetra hydroaminoacridine，THA)是一种强胆碱酯酶抑制剂。Vahide等[25]在失血性休克大鼠脑室或外周注射THA，可逆转大量失血造成的低血压，延缓失血性休克的发生时相，延长大鼠的存活时间。但中枢用药时，THA的升压作用可被阿托品和美拉明(N受体阻断剂)所阻断，进一步研究发现，中枢内M受体和N受体均参与升压反应，但M受体占主导作用。
　　(3)卡巴胆碱　卡巴胆碱是一种强力的拟胆碱药，作用于M和N受体，具有完全拟ACh作用，且比ACh更加持久，对胃肠和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，临床主要用于治疗术后腹胀气和尿潴留。卡巴胆碱能抑制肠缺血再灌注大鼠血浆TNF-α的释放，而对抗炎细胞因子和皮质醇影响轻微^[26]，有助于减轻缺血再灌注损伤后的全身性炎症反应。但拟胆碱药有一定的副作用，故在临床应用受到限制。若能去除卡巴胆碱的不良反应，充分发挥其增加胃肠道血流和运动的作用，在改善胃肠道缺血和炎症反应方面将具有潜在的治疗价值。
　　胆碱能抗炎通路的发现至少确定了含有α7亚单位的N型ACh受体可以作为调节细胞因子活性的药物作用靶点。通过刺激迷走神经药物或胆碱激动剂^[27,28]激活受体，可以减少细胞因子的释放，抵抗致死性的内毒素血症。除上述药物外，抗心率失常药物胺碘酮、阿司匹林、消炎痛和布洛芬等也可以增加迷走神经兴奋性。这些研究成果有利于发展有效的、特异性的神经或受体激动剂，以药物激发胆碱能抗炎通路。

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　　苏跃，北京结核病胸部肿瘤研究所副所长、麻醉专业主任医师、麻醉科主任、硕士研究生导师。多年从事胸外科麻醉研究，在各类杂志上发表多篇论文。曾荣获北京市“优秀青年知识分子”称号和市卫生局科技成果奖6项。现任中华医学会麻醉分会北京分会委员，本刊常务编委。