Progress in the Diagnosis and Treatment of Sepsis<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

王东信
北京大学第一医院麻醉科，北京 100034
Dong-xin Wang
Department of Anesthesiology, Peking University First Hospital, Beijing 100034 

ABSTRACT

　　In 1992, the American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine published a uniform definition of sepsis and its sequelae. The definition was reevaluated and a hypothetical sepsis staging system, PIRO, was presented by an international conference held in 2001. All these improved the standardization of the diagnosis of sepsis. Progresses in the treatment of sepsis were achieved during the recent years. Early goal-directed fluid resuscitation has been shown to improve survival for emergency department patients presenting with septic shock. Physiological doses of corticosteroids should be administrated in patients with septic shock who, despite adequate fluid replacement, require vasopressor therapy to maintain adequate blood pressure. A strict glycemic control strategy significantly improved survival of postoperative surgical patients. Recombinant human activated protein C, an endogenous anticoagulant with anti-inflammatory properties, decreased mortality in patients with sepsis induced organ dysfunction.
　　Key words: Sepsis; Diagnosis; Treatment
　　Corresponding author: Dong-xin Wang; E-mail: wangdongxin@hotmail.com

　　脓毒症是导致住院病人死亡的重要原因。Angus等^[1]等的资料显示美国每年有75.1万例重症脓毒症发生（相当于每100例住院病人中有2.26例）；死亡率为28.6％，即每年有21.5万人死于重症脓毒症；而且重症脓毒症的发病率还以每年1.5％的速度增长。Martin等^[2]等的调查也发现，在1979-2000年期间脓毒症的发病率每年增加8.7％；虽然总的住院死亡率从27.8％降至17.9％，但由于发病率增加，每年死于脓毒症的病例数仍在增加。
　　本文回顾了近年来在脓毒症诊断与治疗方面的主要研究进展。

一、脓毒症诊断的进展
　　（一）脓毒症的定义
　　历史上曾使用多种名词描述脓毒症病人的情况，如感染、败血症、菌血症、脓毒症综合征等。在很长时间里，这些名词即可互换使用，但又不完全等同，易于造成混乱。1992年，美国胸内科医师学会和危症监护医学学会共同发布了脓毒症及相关疾病的标准定义，提出了全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）的概念（表1）^[3]。
　　这些定义的提出极大地促进了临床实践和临床科研工作的开展，已得到广泛应用。但随着对脓毒症病理生理认识的深入，不断有人对上述定义提出修改意见。为此，2001年由危症监护医学学会、欧洲重症监护医学学会、美国胸内科医师学会、美国胸科学会和外科感染学会共同发起举办国际会议重新评价上述定义^[4]。
　　1．感染
　　感染的定义是致病或可能致病的微生物侵入正常情况下无菌的组织、体液或体腔而造成的病理过程。这与1992年的定义基本相同，但会议也指出上述定义并不完善。例如艰难梭状芽胞杆菌引起的结肠炎是由于微生物在结肠内过度繁殖、产生外毒素导致细胞病变的结果，并非细菌直接侵入无菌组织所致，而结肠也不是无菌器官。
　　2．全身炎症反应综合征（SIRS）
　　SIRS仍是一个有用的概念，它可由各种感染或非感染性疾病（如烧伤、胰腺炎等）引起。但1992年制定的诊断标准过于敏感，且无特异性。临床研究发现，虽然SIRS的临床表现多种多样，但都有一些共同的生化指标改变，如血液中白介素（interleukin, IL）-6、肾上腺髓质素、可溶性CD₁₄、可溶性上皮细胞/白细胞粘附分子1、巨噬细胞炎症蛋白1α、细胞外磷脂酶A₂、C-反应蛋白和原降钙素等的水平升高等。以后可能会制定出依据生化和/或免疫学指标的SIRS诊断标准，但目前还没有这方面的研究。
　　3．脓毒症
　　脓毒症是一种临床综合征，当病人同时存在感染和SIRS时即可作出此诊断。但由于SIRS诊断标准的上述缺陷，会议提出脓毒症的诊断应根据感染引起全身炎症反应的一系列症状和体征作出（表2）。这些症状和体征并无特异性，但当病人出现部分表现（特别是几种表现同时出现）时，即使没有明确的微生物学证据，也应高度怀疑脓毒症的可能。表中提出的诊断阈值还有待进一步讨论。
　　4．重症脓毒症
　　重症脓毒症的定义没有变化，是指脓毒症合并器官功能障碍。器官功能障碍的发生可根据Marshall等^[5]的定义或序贯性器官衰竭判定评分^[6]判断。
　　5．脓毒性休克
　　脓毒性休克仍是脓毒症合并不能用其他原因解释的持续性低血压。低血压是指虽经充分容量复苏，但收缩压仍低于90mmHg、平均动脉压低于60mmHg或收缩压较基础值降低超过40mmHg。

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（二）脓毒症分期系统的概念
　　尽管已经有上述定义，但临床实践发现这些定义仍不足以对脓毒症病人进行准确的分类和分期。因此会议参照恶性肿瘤病人的TNM分期系统提出了脓毒症分期系统（即PIRO）的概念，根据病人的易感因素、感染的性质和程度、机体反应的性质和程度以及并发器官功能障碍的程度对病人进行分期。
　　1．P：易感因素（predisposing factor）
　　指对脓毒症的发生、病程、治疗和预后有明显影响的发病前因素，包括发病前的健康状况、伴发疾病是否可逆转甚至影响病人就诊的宗教和文化背景等。此外，遗传因素也影响感染的发生和脓毒症的死亡率。
　　2．I：感染（infection）
　　感染本身的特点对机体反应、治疗和预后有明显影响。这些特点包括病原微生物的种类（革兰氏阳性菌感染时的机体反应不同于革兰氏阴性菌感染）、感染的性质（继发院内感染的死亡率高于原发感染和导管相关性感染）、感染的部位（肺部和腹腔内感染的死亡率高于尿路感染）、感染的范围（双侧支气管肺炎的范围广于局限性肺炎、弥漫性腹膜炎的范围广于阑尾炎）等。
　　3．R：反应（response）
　　脓毒症时机体的反应可根据一系列症状、体征和生化指标进行评价，但准确判断反应的程度仍较困难。循环中原降钙素、IL-6、C反应蛋白等的水平是目前认为可能与反应程度有关的生化指标。
　　4．O：器官功能障碍（organ dysfunction）
　　器官功能障碍的程度对脓毒症病人的预后有重要影响。器官受累的程度可根据各种器官衰竭评分系统如序贯性器官衰竭判定评分进行定量评价^[4]。
　　PIRO概念的提出使得对各种脓毒症病人进行统一分类成为可能。但PIRO只是一个初步设想，能否象TNM系统一样广泛用于临床还有待于进一步的完善。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

二、脓毒症治疗的进展
　　（一）早期液体复苏

　　最近Rivers等^[7]的一项大规模前瞻性、随机、双盲研究显示，与常规液体治疗相比，早期目标治疗能更有效地改善重症脓毒症和脓毒性休克病人的预后。263例被诊断为重症脓毒症或脓毒性休克的急诊室病人在收住ICU之前随机接受了6小时的常规液体治疗（133例）或早期目标治疗（130例）。常规治疗的目标是维持中心静脉压8～12mmHg、平均动脉压≥65mmHg、尿量≥0.5mL•kg^-1•h^-1；早期目标治疗的目标是维持中心静脉压8～12mmHg、平均动脉压≥65mmHg、尿量≥0.5mL•kg^-1•h^-1、中心静脉氧饱和度≥70％、红细胞压积≥30％。早期目标治疗组病人在前6个小时内接受了比常规治疗组更多的液体输注、正性肌力药物支持和浓缩红细胞输注（均为P<0.001）。治疗开始后7～72小时的检查结果显示，与常规治疗组相比，早期目标治疗组病人的中心静脉氧饱和度更高、乳酸浓度更低、碱缺乏更少、pH值更高（均为P≤0.02）；同一时期早期目标治疗组病人的急性生理和慢性健康估测评分II（APACHE II）、简化急性生理评分II和多器官功能障碍评分均明显低于常规治疗组（均为P<0.001），提示早期目标治疗减轻了器官功能障碍的程度。住院死亡率早期目标治疗组明显低于常规治疗组（30.5％比46.5％，P=0.009），28天和60天死亡率也呈同样趋势（分别为P=0.01和P=0.03）。因此，早期治疗恢复氧供需平衡可提高脓毒症病人的存活率。

12．  Marik PE, Zaloga GP. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med, 2003,31:141-145.
13．  Annane D, Sebille V, Charpeutier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludricortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA, 2002,288:862-871.
14．  Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, e al. Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. BMJ, 2004,329(7464):480.
15．  Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med, 2004,32:858-873.
16．  Van den Berghe G, Wouters PJ, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med, 2001,345:1359-1367.
17．  Van den Berghe G, Wouters PJ, Boruillon R, et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med, 2003,31:359-366.
18．  Jakelic J, Kokic S, Hozo I, et al. Nonspecific immunity in diabetes: hyperglycemia decreases phagocytic activity of leukocytes in diabetic patients. Med Arh, 1995,49:9-12.
19．  Rassias AJ, Givan AL, Marrin CA, et al. Insulin increases neutrophil count and phagocytic capacity after cardiac surgery. Anesth Analg, 2002,94:1113-1119.
20．  Federici M, Hribal M, Perego L, e al. High glucose causes apoptosis in cultured human pancreatic islets of Langerhans: a potential role for regulation of specific Bcl family genes toward an apoptotic cell death program. Diabetes, 2001,50:1290-1301.
21．  Iida KT, Suzuki H, Sone H, e al. Insulin inhibits apoptosis of macrophage cell line, THP-1 cells, via phosphatidylinositol-3-kinase-dependent pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002,22:380-386.
22．  Mesotten D, Swinnen JV, Vanderhoydonc F, et al. Contribution of circulating lipids to the improved outcome of critical illness by glycemic control with intensive insulin therapy. J Clin Endocrinol Metab, 2004,89:219-226.
23．  Haley M, Cui X, Minneci PC, et al. Activated protein C in sepsis: emerging insights regarding its mechanism of action and clinical effectiveness. Curr Opin Infect Dis, 2004,17:205-211.
24．  Bernard GR. Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med, 2003,31:S85-S93.
25．  Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med, 2001,344:699-709. <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

王东信，男，1987年毕业于北京医科大学，获医学学士学位；1993年毕业于北京医科大学研究生院，获医学博士学位。现任北京大学第一医院麻醉科副主任，副教授，主任医师，硕士生导师。承担国家部委级科研基金课题多项，发表论文二十余篇，参加编写、翻译专著4部。