北京大学人民医院  杨拔贤

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　　药物相互作用(drug interaction)是指同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上药物时，某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，结果使该药的效应发生变化。近年来由于临床用药的种类日益增多，并常采用联合用药方法，药物相互作用的发生也越来越多。在麻醉期间，麻醉医师也常常遇到应用多种药物的病人，有的是用于治疗术前的并存病，有的是用于治疗外科疾病，复合麻醉所用的药物则更为复杂。在乙醚麻醉时代，单用乙醚即可达到催眠、镇痛及肌肉松弛等作用，且对呼吸及循环的影响较小。麻醉医师可根据病人的瞳孔大小、呼吸变化及肌松程度等体征，很容易地调节麻醉深度。随着肌松药、麻醉性镇痛药和静脉麻醉药，以及气管内插管和机械通气等技术的临床应用，使得传统判断麻醉深度的方法发生了改变。有的药物可产生强效镇痛作用和明显的呼吸抑制，但并不能使病人的神志完全消失；一些静脉麻醉药本身虽可使病人的神志消失，但并不能产生完全的麻醉作用；即使强效的挥发性吸入麻醉药单独应用也很难产生理想的麻醉作用。因此，在麻醉期间联合用药已成为现代麻醉的必然趋势。麻醉期间联合用药的目的是减少药物的副作用而其效应不降低或增加。用于治疗疾病的药物与麻醉药之间、麻醉药相互之间都可能发生相互作用而影响药物本身的效应。这种相互作用有的对病人有益，有的可使药物的效应部分或全部消失，有的甚至对病人产生危害作用，尤其在麻醉期间，严重的药物相互作用可能危及病人的生命。必需强调的是，麻醉期间发生的药物相互作用绝大多数是可预料的，对中枢神经抑制的药物联合应用可产生更强的中枢神经抑制作用；而产生难以预料的毒性作用是非常少见的，但临床仍可遇到，如应用单胺氧化酶抑制剂的病人同时应用哌替啶，则可发生CNS异常兴奋的特异质反应。在某种意义上讲，麻醉实践就是对药物“毒性”的迅速诊断和及时处理，在整个麻醉期间，麻醉医师都是在调节药物及其对中枢、呼吸及循环抑制之间的平衡。如果发生药物相互作用而未能及时诊断和处理，则是发生麻醉意外的主要原因。有报道，当病人接受6～10种药物时，因药物相互作用引起不良反应的发生率为7％，若接受10～20种药物时，不良反应的发生率可高达40％。因此，正确认识药物的相互作用，熟悉药物相互作用的效应，对于合理用药，保证病人的安全是十分重要的。

一、药物相互作用的基本机制
　　药物相互作用的机制较为复杂，麻醉期间发生的药物相互作用主要为发生在体内的药代动力学(pharmacokinetic)相互作用和药效动力学(pharmacodynamic)相互作用两方面。
　　(一)药代动力学的相互作用：药物进入机体后，在机体对药物的处理过程中容易发生药物相互作用。当一种药物改变了其他药物的吸收、分布、代谢或排泄而影响药物效应，称为药代动力学相互作用。在药物代谢的上述四个环节上都有可能发生药物的相互作用，结果影响靶位的药物浓度和效应。
　　1.药物吸收的相互作用：药物吸收的相互作用与给药的途径有关，多见于口服药。在局部麻醉时，局麻药溶液中加入适量的肾上腺素或苯肾上腺素，可减少其血液吸收，改变药物的再分布，增加到达神经纤维的药量，因而可增加阻滞深度和作用时间，又可减少毒性反应的发生。但不同局麻药加肾上腺素后的效果也有不同。可能与局麻药的脂溶性及其对血管的作用不同有关。例如，利多卡因加肾上腺素可延长时效，而丁哌卡因则不明显。在局部浸润麻醉时，肾上腺素的浓度以1:200 000(5μg/ml)为宜。局部浸润时药液中加适量肾上腺素可使时效增加，而在腰麻或硬膜外阻滞时是否也可使时效延长仍不能肯定。有关药代动力学研究表面，硬膜外阻滞时药液中加肾上腺素后，局麻药的生物利用度未见有明显改变。局麻药中加入大分子物质可延长局麻药的作用时间，短效局麻药丙胺卡因加右旋糖酐后可明显延长阻滞时间，但对丁哌卡因和依替卡因的效果不明显。对于右旋糖酐能延长局麻药时效的原因也有不同解释：有人认为可能与其分子量及浓度有关；有人认为右旋糖酐可能与局麻药形成复合物，结果延长了局麻药的吸收时间；也可能与右旋糖酐或混合液的pH值改变有关，当右旋糖酐的pH为8.0时可明显延长丁哌卡因的作用时间，而pH为4.5~5.5时则无明显效果。
　　2.药物分布的相互作用：药物吸收后随血液循环迅速分布到全身。药物被血液吸收后，有部分药物可与血浆蛋白发生可逆性结合，称为结合型，未与蛋白结合者称为游离型。这时的药物相互作用主要表现为相互竞争性与血浆蛋白结合，结果可改变游离型和结合型药物的比例，或改变药物在组织的分布量，从而影响药物的消除及作用。从药理学上讲，结合型药物不具有药理活性，不能通过血脑屏障，不被肝脏代谢，也不能被肾脏排泄；只有游离型药物才能起到药理作用。但不同药物的蛋白结合率是不同的。当同时应用两种或两种以上药物时，则可能在蛋白结合部位发生竞争性结合，使某些药物从蛋白结合部被置换出来而变为游离型，增加了游离型的浓度。结果，在药物剂量不变的情况下，增强了该药的药理作用，其代谢和排泄速度也可能增加，半衰期缩短。此外，有的药物可改变其他药物在组织中的分布量。例如，单次静脉注射硫喷妥钠后，可引起对血流动力学的抑制，使心排出量降低，结果使药物的再分布减慢和靶位药物浓度降低。Crankshaw(1987)的研究结果表明，以两个相同剂量的硫喷妥钠分别在相隔80秒钟时静脉注入，当第二个剂量硫喷妥钠注入后的血药浓度升高非常明显。应用α2肾上腺能受体激动药，如可乐定(clonidine)，可减少吸入及静脉全麻药的用量，认为α2肾上腺能受体激动药降低挥发性吸入麻醉药的MAC是由于药效动力学机制所致；而与硫喷妥钠之间的相互作用与药代动力学有关。因为α2肾上腺能受体激动药可降低硫喷妥钠抑制脑电图的用量，而效应部位的药物浓度并未改变，α2肾上腺能受体激动药并未改变中枢对硫喷妥钠的敏感性。在α2肾上腺能受体激动药的作用下，血压、心率和心排出量都降低，结果药物分布容积及不同室的分布量也发生改变。

　　3．药物代谢的相互作用：药物进入人体后，多数药物在体内发生代谢(亦称为生物转化)，变成脂溶性较小的化合物，以利于由肾脏排出，有的也可以原形由尿排出。绝大多数药物的代谢是在肝脏内进行，有的可在血清、肾脏或肠道进行。肝脏是药物代谢的主要器官，肝微粒体酶(hepatic microsomal enzyme)是代谢药物的酶系，称为药物代谢酶，是一种混合功能氧化酶，其中的细胞色素P-450(cytochrome P-450)在药物的生物转化过程中起主要作用。药物可通过干扰代谢酶而影响其他药物的代谢。
　　(1)酶诱导：是指某些药物能刺激肝脏增加药物代谢酶的合成，即酶诱导(enzyme induction)，结果加速了其他药物的代谢，降低其血药浓度，影响其药理效应。发生酶诱导时，肝细胞内质网数量增加，细胞色素P-450也增加。有临床意义的强酶诱导剂有利福平、苯巴比妥、苯妥因钠、卡马西平等。由于大多数药物在体内经过生物转化后，其代谢产物即失去药理活性，因此酶诱导的结果可使受影响药物的作用减弱或时效缩短。有的药物代谢后可产生有毒性的代谢物，而酶诱导作用则可加重受影响药物的毒性作用。
　　(2)酶抑制：肝药酶的活性也可被一些药物所抑制，即酶抑制(enzyme inhibition)，而使其他药物的代谢速度减慢，在体内蓄积，结果使这些药物的效应加强，作用时效也延长。有临床意义的强酶抑制剂有氯霉素、甲氰咪呱、异烟肼、三环抗抑郁药、吩噻嗪类药物等。酶抑制作用的临床意义取决于受影响药物的清除减少程度及其血清稳态浓度。若血药浓度仍在治疗范围之内，此相互作用可能是有益的；若血药浓度达到毒性浓度，则为不良相互作用。有些药物在体内通过各自的灭活酶而被代谢，当这些酶被抑制时，可加强相应药物的作用。正常情况下食物中的酪胺(tyramine)在吸收过程中被体内单胺氧化酶所灭活，但在服用单胺氧化酶抑制剂期间食用酪胺含量高的食物，如奶酪，大量未被灭活的酪胺到达肾上腺能神经末梢，促进去甲肾上腺素大量释放，结果引起血压急剧升高。在静脉普鲁卡因复合全麻期间，加入琥珀胆碱混合应用时应慎重，因为两者均被血浆胆碱酯酶所代谢，可因竞争酶而引起相互作用，琥珀胆碱的作用可能延长或发生Ⅱ阻滞。
　　4.药物排出过程中的相互作用：除了吸入麻醉药外，大多数药物都经尿或胆汁排出，而肾脏是药物排出的主要器官。药物在肾脏中的转运过程首先是肾小球虑过，游离型和小分子量药物都可通过肾小球虑过进入肾小管管腔，而结合型药物则不能通过肾小球虑过。其次是肾小管的分泌，当血液流经肾小管时，可通过酸性或碱性转运系统将药物或代谢产物分泌(排泄)到肾小管内。而肾小管又可通过主动和被动吸收机制，将管腔内的部分药物再吸收，不能被肾小管再吸收的药物及代谢产物则由尿排出到体外。如果一种药物能干扰肾小管液的pH值、主动转运系统或肾血流，都可影响其他药物的排泄。
　　(1)改变尿液的pH：排泄到肾小管内的药物可通过被动扩散方式被肾小管再吸收。由于解离的药物穿透肾小管细胞膜的能力差，不易被肾小管再吸收而从尿中排出；而非解离药物穿透肾小管细胞膜的能力较强，易于被肾小管再吸收，从尿中排出较少。可见，被动扩散吸收的量与药物的解离程度相关。而药物解离的程度与其所处环境的pH有关，酸性药物在酸性环境，或碱性药物在碱性环境中，都不易发生解离，从而增加肾小管的再吸收，由尿中排泄减少。相反，酸性药物在碱性环境中，或碱性药物在酸性环境中，可促进药物由尿排出。因此，任何能改变尿液pH值的药物，都可能影响到其他药物的排出量，而对其药效产生明显影响。
　　(2)改变肾小管主动分泌：作用于肾小管同一主动转运系统的药物可发生相互竞争。两种酸性或两种碱性药物同时应用，可竞争酸性转运系统或碱性转运系统，而影响其中某一药物向肾小管管腔内的分泌，并对其作用产生影响。
　　(3)改变肾血流量：在药物联合应用过程中，如果一种药物能影响肾血流量，使肾血流量增加或减少，则可改变其他药物的排泄速度，而对血药浓度产生明显影响。

五、麻醉药与治疗用药的相互作用
　　1.抗高血压药：利尿药可抑制远端肾小管对钠、钾的重吸收，增加钠、水的排出，降低血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。长期服用者可引起低血钾症，低血钠症和血容量减少。麻醉期间可增强非去极化肌松药的作用，呼吸抑制延长；易引起心律失常，增强洋地黄的毒性；降低病人对失血的代偿能力，麻醉期间易发生低血压。肾上腺能抑制药(如利血平、胍乙啶)可抑制去甲肾上腺素的合成，减少递质的储存和“耗竭”神经末梢囊泡中储存的递质，并有中枢镇静作用。长期服用者可引起中枢神经抑制，加重全麻药对心肌抑制和血管扩张作用，用药量应酌减；麻醉、失血或体位改变，容易发生低血压和心动过缓；发生低血压时，对间接交感胺类药物的反应不佳，有时需静点去甲肾上腺素。中枢性交感神经抑制药(如可乐定)可直接激动下丘脑和延脑的中枢突触后α2受体，使抑制性神经元活动占优势，导致外周交感神经受抑制，引起心率减慢，CO下降和血压降低；在外周可激活突触前膜的α受体，减少递质的释放。长期服用者对全麻药的耐量降低，可增强其对呼吸和循环的抑制作用。
　　2.与钙通道阻滞剂的相互作用：钙通道阻滞剂可阻滞钙离子向细胞内转运，降低血浆肾素的活性；抑制血管平滑肌的收缩，降低外周血管阻力，使血压降低；对心脏有不同程度的负性肌力作用，对窦房结的自律性和房室传导有抑制作用，使心率减慢。长期服用者，与全麻药对心肌抑制和血管扩张有协同作用；有增强局麻药对房室传导的阻滞作用；可增强芬太尼的心动过缓作用。吸入麻醉药与钙通道阻滞剂之间在抑制心肌收缩力及外周血管阻力等方面有相加作用，而对心脏传导阻滞方面有协同作用。实验研究表明，在氟烷、恩氟烷或异氟烷麻醉时，如同时使用地尔硫卓(Diltiazem)可使地尔硫卓的血药浓度提高30％～100％。在氟烷麻醉时同时使用维拉帕米(Verapamil)，可使血压降低和P－R间期延长。在恩氟烷或异氟烷麻醉期间，随着维拉帕米的用量增加，血压、心脏指数、左心室dp/dtmax的降低越来越明显，恩氟烷麻醉时更为明显。此外，异氟烷或氟烷与维拉帕米伍用，可使肺血管缺氧性收缩反应降低40％～90％，这在单肺通气时应特别注意。
　　3.与β肾上腺能受体阻滞剂的相互作用：β-受体阻滞剂可阻滞β1-受体，使心率减慢，心肌收缩力降低，使CO降低；作用于肾脏可阻断肾脏β受体使肾素分泌减少；作用于突触前膜使去甲肾上腺素释放减少，降低血管阻力；阻断中枢β-受体，抑制中枢兴奋性神经元，而使外周交感神经的兴奋减弱。因此，长期服用者，对麻醉、创伤、失血和缺氧的耐受能力降低，麻醉期间易发生顽固的低血压和心动过缓；与麻醉药的负性心肌力作用有协同作用。吸入麻醉药与β受体阻滞剂都有负性心肌力作用，因而在抑制心肌收缩力方面呈现协同作用，并可加重血压降低和心率减慢。在氟烷麻醉时同时用美托洛尔，即使氟烷吸入浓度从1.5％降低到1％，血压仍可降低25％。对术前长期应用β受体阻滞剂治疗高血压或冠心病者，如果术前突然停药可能会使病情恶化，围术期间高血压和心肌梗塞的发生率增加，因而主张持续应用到手术当天。在这种情况下，应适当掌握吸入麻醉药的用量，并应加强对血流动力学的监测。
　　4．抗癫痫药：由于多数抗癫痫药的血浆蛋白结合率较高，如苯妥英钠，如果麻醉期间发生相互竞争血浆蛋白结合部位，则可改变游离型和结合型药物的比例，常可导致药物的毒性增加。因全麻药都有中枢神经抑制作用，可因竞争与血浆蛋白结合或干扰酶系而影响全麻药的作用。如苯妥英钠与巴比妥类合用时，由于两者都有酶诱导作用，可增强对中枢神经及循环系统的抑制作用；与苯二氮卓类药物合用，可增加苯妥英钠的毒性。
　　5．抗癌药：有部分癌症病人在手术前进行化疗，化疗药与麻醉用药可发生相互作用。抗癌药及免疫抑制剂主要是经肝脏的混合功能氧化酶进行转化和代谢，化疗后必然对酶系功能产生干扰。由此而增加病人对静脉麻醉药、麻醉性镇痛药等药的敏感性，容易发生对循环系统的抑制及麻醉药作用时间延长。此外，癌症病人的血清胆碱酯酶活性往往已有明显的抑制，化疗药也可干扰胆碱的合成或摄取，这对肌松药的应用可产生明显的影响。如环磷酰胺可明显增强琥珀胆碱的作用并延长其对呼吸抑制的时间。有报道，用过免疫抑制剂的病人可使筒箭毒碱作用明显减弱，因而需要量增加。卵巢囊腺瘤病人用噻替哌治疗后，可使潘库溴铵的作用增强，即使用量很小也可发生长时间的呼吸抑制。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />