New Opioids Used for Patient controlled Analgesia<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

佘守章 Shou-zhang She教授 
广州市第一人民医院，广州510180

长期以来阿片类药在病人自控镇痛（patient controlled analgesia, PCA）中扮演着重要角色，随着新型阿片类药物舒芬太尼(Sufentanil)、阿芬太尼(Alfentanil)、瑞芬太尼(Remifentanil)的相继问世，由于其独特的药理特性和药代动力学特征，已经在临床PCA领域中掀起了一股新的研究和应用热潮。有文献报道^[1-4]这三种药已分别用于大手术后病人、特殊病人术后自控镇痛和无痛分娩，并且结合计算机技术实行了一种新的镇痛方法－靶控输注（Target-controlled infusion， TCI）PCA ，这为临床PCA领域开辟了新的前景。目前舒芬太尼和瑞芬太尼在国内市场销售以来，就受到国内临床麻醉和镇痛界的广泛青睐。为了促进新型阿片类药物在术后镇痛和分娩镇痛领域更好地的应用，本文结合国内外文献以及新型阿片类药物的药理特性，将其在PCA中的应用情况、作用特点和研究进展介绍如下。
　　一、阿片类药物与PCA相关的药代动力学特性
　　传统用于PCA的药物主要有吗啡、哌替啶和芬太尼。继芬太尼之后，芬太尼家族又相继合成了舒芬太尼、阿芬太尼、卡芬太尼（Carfentanil）、罗芬太尼（Lofentanil）和瑞芬太尼等一系列新型镇痛药，其中舒芬太尼、阿芬太尼和瑞芬太尼因为独特的药代动力学特性，在PCA应用中受到重视。阿片类药物与PCA相关的药代动力学特性见表1。

二、新型阿片类药物PCA临床应用
　　1. 舒芬太尼PCA临床应用
　　舒芬太尼于1970年合成，是芬太尼家族一个新的衍生物。它属于选择性的μ受体激动剂，其镇痛效价是吗啡的1000倍，阿芬太尼的40～50倍。由于脂溶性高(约为芬太尼的2倍)，240 min输注后时量相关半衰期(Context-sensitive half time，C-ST_1/2)为33.9min，而能迅速进入脑髓和其他组织，快速分布半衰期为1～2 min，清除率为12.7ml•kg^-1•min^-1，消除半衰期约160 min(芬太尼200 min)，分布容积是1.7L•kg^-1。舒芬太尼在组织中无明显蓄积现象，在脂肪和肌肉组织易清除。在脑中只有微量的非特异性结合，所以易于消除，没有持续的镇静作用。
　　(1)舒芬太尼用于术后PCA
　　舒芬太尼镇痛强度约为芬太尼的7～10倍，非常适用于术后镇痛，除静脉给药，还可以注射到硬膜外和鞘内，用于术后PCA取得了良好的效果。林传尧等^[5]研究显示在腹部手术后采用等效剂量(1:10)舒芬太尼(1μg•ml^-1)或芬太尼(10μg•ml^-1)配伍氟哌利多(50μg•ml^-1)静脉PCA(PCIA)的镇痛效果相同，但舒芬太尼组的镇静作用明显高于芬太尼组，其PCIA设置为负荷剂量(loading dose，LD)芬太尼40μg，背景剂量(back infusion，BI)0.5mL•h^-1，PCA剂量(Bolus)0.5mL，锁定时间(lock time，LT) 5min。我院许立新等^[6]比较采用等效剂量舒芬太尼(0.4μg•ml^-1)或芬太尼(4μg•ml^-1)配伍0.2％罗哌卡因硬膜外PCA(PCEA)，结果显示采用LCP模式(LD 5ml，BI 2mL•h^-1，Bolus 2mL，LT 10min)行PCEA，两组都能提供满意的镇痛，舒芬太尼与芬太尼的用量比为而1:9。Capogna等^[7]研究显示舒芬太尼硬膜外镇痛强度为芬太尼的5.9倍，提示舒芬太尼PCEA镇痛效应比芬太尼强。
　　Menigaux 等^[8]比较5μg•ml^-1舒芬太尼PCEA和PCIA(设置相同Bolus 1mL, LT 5min)的镇痛效应，结果显示镇痛效应一致，PCEA组比PCIA组舒芬太尼用量约多50%( 238±50μg vs 160±32)，且PCEA组血浆舒芬太尼浓度亦显著高于PCIA组。分析认为硬膜外应用舒芬太尼大部分与硬膜外腔脂肪组织结合，镇痛效应主要通过舒芬太尼的系统吸收，然后再循环达到CNS激动阿片受体起作用。
　　椎管内PCA的优势在于可以与局麻药配伍，从而降低舒芬太尼的用量(浓度)和不良反应。蛛网膜下腔单独应用舒芬太尼的ED₅₀为2.3μg，单独应用布比卡因的ED₅₀为24mg；若将二者联合应用，则ED₅₀分别减至原来的33％和10％。Palm等^[9]研究表明硬膜外复合0.75μg•ml^-1舒芬太尼使硬膜外罗哌卡因最低有效镇痛浓度(MLAC)下降31%；Polley等^[10]研究表明复合舒芬太尼能剂量依赖性降低硬膜外布比卡因MLAC。Vercauteren等^[11]研究矫形外科手术后接受PCA治疗的病人，显示联合舒芬太尼布比卡因病人蛛网膜下腔自控镇痛的效果，比单独应用舒芬太尼或布比卡因各自用药量减少约60%，而且起效更快。在5～12岁小儿矫形外科手术后硬膜外布比卡因配伍舒芬太尼或芬太尼PCA(LCP模式)镇痛期间，Lejus等^[12]研究表明虽然舒芬太尼(0.027～0.074ng•ml^-1)和芬太尼(0.117～0.247ng•ml^-1)血浆浓度较低，但均取得优异镇痛效果；给予负荷剂量后，舒芬太尼和芬太尼分别在20min和30min达到峰浓度，48h内未见药物浓度蓄积。
　　在配伍局麻药椎管内行PCA治疗时，合适的浓度配比能够在镇痛效应和不良反应之间取得了良好的平衡。Brodner等^[13]研究了配伍0.2% 罗哌卡因用于术后PCEA的舒芬太尼最适宜浓度，其将120例病人分别随机分为4组，分别接受0.2%罗哌卡因(R), 0.2%罗哌卡因+0.5μg•ml^-1舒芬太尼(R+S0.5),0.2%罗哌卡因+0.75μg•ml^-1舒芬太尼(R+S0.75), 0.2%罗哌卡因+1.0μg•ml^-1舒芬太尼(R+S1)等不同配伍PCEA(Bolus 2mL, LT 20min)，结果显示4组镇痛药物用量(5.4～5.9mL•h^-1)无显著性差异，配伍舒芬太尼能提高罗哌卡因镇痛效果，R+S0.75组舒芬太尼镇痛已达峰效果，进一步提高舒芬太尼浓度(R+S1)，镇痛效果没有明显改善；瘙痒发生率随舒芬太尼浓度提高而增加；其总结认为0.2%罗哌卡因+ 0.75μg•ml^-1舒芬太尼PCEA为最佳选择。Poopalalingam等^[14]研究发现胸科手术和上腹部手术后采用1μg•ml^-1舒芬太尼(S组)与1μg•ml^-1舒芬太尼+0.125%布比卡因 (SB组) PCEA(设置Bolus 0.05ml•kg^-1，LT 10min，无背景量，最大限量0.2ml•kg^-1•h^-1)相比，S组舒芬太尼用量比SB组略高(但无统计学意义)，但两组患者疼痛评分和不良反应相似，这可能与其研究中所选用舒芬太尼浓度偏大(1μg•ml^-1)有关。
　　(2)舒芬太尼PCA用于分娩镇痛
　　舒芬太尼C-ST_1/2较短，理论上静注舒芬太尼分娩镇痛有一定的优势，但由于胎盘组织(蛋白)能够摄取并结合大量舒芬太尼，可能会对胎儿造成严重不良反应，因此基本没有舒芬太尼PCIA用于分娩镇痛的报道。舒芬太尼PCEA用于分娩镇痛报道较多。
　　Le Guen等^[15]和Rolfseng等^[16]分别比较研究了舒芬太尼或芬太尼配伍布比卡因PCEA分娩镇痛的效果，结果两种药物配伍PCEA均可取得良好的镇痛效果，舒芬太尼与芬太尼的用量比为1:3.5，舒芬太尼组瘙痒和运动阻滞发生率显著低于芬太尼组；恶心呕吐以及停药后头晕发生率略高，但无统计学意义；上述研究提示舒芬太尼是分娩镇痛的有效药物。
　　Fischer等^[17]比较0.5μg•ml^-1舒芬太尼配伍0.1%罗哌卡因或0.1%布比卡因PCEA用于分娩镇痛，其PCA设置为Bolus 5ml, LT 10min, 无背景量，结果表明两组VAS评分、镇痛用药量、分娩方式以及副反应均无显著性差异；配伍罗哌卡因运动阻滞程度轻，但产妇总满意度不及配伍布比卡因组。Hofmann-Kiefer等^[18]比较0.75μg•ml^-1舒芬太尼配伍0.2%罗哌卡因或0.125%布比卡因 PCEA分娩镇痛效应，发现舒芬太尼配伍罗哌卡因组镇痛药物用量大，且器械助产率高。我院研究了80例初产妇，在宫口开到3cm后蛛网膜下腔注射5μg舒芬太尼后接PCA电子泵，采用0.1%罗哌卡因0.4μg•ml^-1舒芬太尼行PCEA, 设置为bolus 3ml，BI 5ml•h^-1，LT 10min；结果显示产妇镇痛效果好，胎心率没有明显改变，瘙痒、恶心呕吐等并发症较少。
　　Bernard等^[19]在PCEA分娩镇痛中研究了0.625μg•ml^-1舒芬太尼配伍0.125%布比卡因的镇痛效应，其PCA量/锁定时间设置分别为4mL/8min及12mL/25min(每小时限量相同)，结果显示4mL/8min 组和12mL/25min 组在宫颈扩张到6cm 时平均VAS评分两组分别为3和1，分娩时VAS评分则为2和1；12mL/25min组比4mL/8min组患者总体满意度更高 (70% vs 38%)；实际进药次数与总按压次数(D₁/D₂)比值、补救用药量及不良反应发生率(包括新生儿Apgar评分)两组相似，研究结果提示增加PCA量并延长锁定时间的方案值得推荐。Bernard等^[20]进一步利用此PCEA模式(PCA量/锁定时间12mL/25min)比较研究了5种不同浓度舒芬太尼(0，0.078，0.156，0.312和0.468μg•ml^-1)配伍0.125%布比卡因的分娩镇痛效果，结果显示宫颈完全扩张后舒芬太尼浓度必须达到0.156μg•ml^-1才达到良好的镇痛效果；进一步提高舒芬太尼浓度，镇痛效果差异不大，而瘙痒发生率增加。无疑Bernard的研究对我们在分娩镇痛中舒芬太尼浓度合理选择和PCEA合理设置有一定的指导作用。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

2. 阿芬太尼PCA临床应用
　　阿芬太尼于1976年合成，其脂溶性低于芬太尼，血浆蛋白结合率为92%，清除半衰期是1.2～1.5h，清除率为6.4ml•kg^-1•min^-1，分布容积是0.86L/kg。注射阿芬太尼后1 min，血药浓度即达到峰值，起效较快，但作用时间短，镇痛时间仅为10 min，镇痛效力约为芬太尼的1/5，吗啡的6-7倍。Lehmann等^[21]通过大量病例总结分析认为术后阿芬太尼的最低有效镇痛浓度差异极大，其范围为0.6～99.2 ng•ml^-1（中间值14.9 ng•ml^-1），PCA是阿芬太尼比较适合的镇痛用药方式。
　　（1）阿芬太尼用于术后PCA
　　Welchew等^[22]最早于1985年以哌替啶为对照，开展阿芬太尼术后PCIA的临床研究，结果显示阿芬太尼组较哌替啶组患者镇静程度轻，且尿量多，但患者达满意镇痛所需时间较长。国外有研究比较吗啡、舒芬太尼和阿芬太尼三种药物PCIA的临床效能，结果显示舒芬太尼和阿芬太尼组按压PCA键次数为吗啡组的2～2.5倍。吗啡、舒芬太尼组2h后病人达充分镇痛效果，而阿芬太尼组6 h后病人才达充分镇痛效果；患者镇静程度为吗啡>阿芬太尼>舒芬太尼组；SpO₂低于95%发生率为吗啡≈阿芬太尼>舒芬太尼组。上述研究结果提示舒芬太尼可能是最有前景的PCA药物之一，但必须给予足够的负荷剂量，并进行合适的PCA设置。
　　Upton等^[23]认为阿芬太尼起效快、作用时间短的药理特性适用于处理急性事件疼痛（incident pain）；在充分负荷剂量的基础上，阿芬太尼PCA设置提倡小剂量、短锁定时间。Sim等^[24]在大面积烧伤患者更换敷料期间采用PCIA阿芬太尼镇痛取得了良好效果，其PCA设置为LD 1mg，BI 200-800μg•h^-1，Bolus 200～400μg，LT为1～3min；可以看出其PCA设置充分考虑了阿芬太尼的药理特性。Ngan等^[25]结合吗啡（起效时间长）和阿芬太尼（起效时间短）的药理特点，观察研究吗啡复合阿芬太尼PCIA的镇痛效果，结果表明此方案（PCA量吗啡0.75mg +阿芬太尼0.125mg）与单纯吗啡（吗啡1.5mg）相比总镇痛效果相同，但按压PCA键后的短时间内镇痛效果前者明显优于后者。
　　阿芬太尼与芬太尼一样，阿芬太尼PCIA和PCEA的效果基本相同。Chauvin等^[26]的研究结果显示阿芬太尼PCIA起效略快，药物用量略多（13141μg vs 8000μg），但PCIA和PCEA的总体效果基本相同，PCIA和PCEA低氧血症发生率相似（分别为56%和59%）。除PCIA和PCEA外，阿芬太尼皮下PCA也是有效镇痛途径之一。Chrubasik等^[27]比较了阿芬太尼PCEA和皮下PCA的效果，结果显示两组均可达到满意的镇痛效果，但PCEA组镇痛效果明显优于皮下PCA组；在12h内PCEA组用药量小，但24h内两组用药量基本无差异；皮下PCA组患者镇静过度和呼吸抑制情况远比PCEA组严重，而且在PCA期间任何时点皮下PCA血浆阿芬太尼浓度均显著高于PCEA组，但低于阿芬太尼PCIA的浓度；由此可见，阿芬太尼单一用药静脉、硬膜外和皮下三种途径PCA镇痛效果基本一致；起效速率为PCIA>PCEA>皮下PCA; 药物用量PCIA>皮下PCA>PCEA；呼吸抑制程度为皮下PCA>>PCEA>PCIA。
　　（2）阿芬太尼PCA用于分娩镇痛
　　阿芬太尼起效较快，C-ST_1/2较芬太尼短，从理论上应该更适用于分娩镇痛，但Morley-Forster^[28]等关于阿芬太尼和芬太尼PCIA分娩镇痛的研究结论却与此相反，其研究对象为禁忌接受椎管内镇痛的初产妇，PCIA的配方为10μg•ml^-1芬太尼 或100μg•ml^-1阿芬太尼, PCA设置为LD5ml, Bolous2ml,LT5min,BI2ml•h^-1,结果显示芬太尼组的镇痛效果更好，两组母婴不良反应相同。尚未见阿芬太尼PCEA用于分娩镇痛的报道。
　　3. 瑞芬太尼PCA临床应用
　　瑞芬太尼于1990年合成，1996年被美国FDA批准用于临床。它是一种超短效亲脂性芬太尼衍生物，其稳态分布容积0.39L•kg^-1，清除率41.2ml•kg^-1•min^-1，终末半衰期9.5min，长时间输注无蓄积作用。瑞芬太尼镇痛作用呈剂量依赖性，但有封顶效应，瑞芬太尼血浆浓度5～8μg•L^-1时作用达到顶峰。由于瑞芬太尼制剂含有甘氨酸（一种抑制性神经介质），故不能用于硬膜外腔或蛛网膜下腔镇痛。
　　（1）瑞芬太尼用于术后PCA
　　经检索，目前尚未见瑞芬太尼用于术后PCA的文献报道。
　　（2）瑞芬太尼PCA用于分娩镇痛
　　瑞芬太尼能通过胎盘屏障，但在新生儿体内被迅速代谢，不至于于新生儿造成呼吸抑制，适用于不能用于椎管内镇痛的产妇。Thurlow等^[29]和Jones等^[30]曾分别报道了瑞芬太尼PCA用于凝血功能障碍产妇分娩镇痛的成功案例，前者的PCA设置为Bolus20μg（超过20 s输注），LT 3min（无背景剂量）；后者PCA设置为Bolus 0.5μg•kg^-1，LT 2-3min。由于瑞芬太尼起效快，可以指导产妇在宫缩出现前提前30s按压PCA键，达到迅速镇痛，且减少瑞芬太尼用量；由于瑞芬太尼峰效出现时正处于宫缩期，产妇应激程度较高，因此呼吸抑制的发生也可能减少。
　　Thurlow等^[31]比较了瑞芬太尼PCIA和哌替啶传统肌注方法的分娩镇痛效果，PCA设置为Bolus 20μg（20s内输注），LT 3min，无背景剂量，结果显示瑞芬太尼PCA镇痛效果远优于肌注哌替啶法，但呼吸抑制比较严重，产妇SpO₂小于94%发生率高达20%。Blair等^[32]研究了瑞芬太尼不同背景剂量、PCA剂量的分娩镇痛效果（见图1），结果表明以无背景剂量条件下，虽然Bolus 0.25-0.5μg•kg^-1不能提供非常满意的镇痛，当安全性最高；在研究中，Blair根据产妇的宫缩频率，将LT由3min 调到2min，以便于按压PCA键后瑞芬太尼峰效应与宫缩同步。另一篇报道中 Volmanen等^[33]采用递进式的方法来研究瑞芬太尼分娩镇痛的合理PCA剂量，其初始PCA剂量设置为0.2 μg•kg^-1（1min内输注），锁定时间1 min，观察期间每10min PCA剂量增加0.2μg•kg^-1，当产妇达镇痛满意，不再需要增加镇痛药，或者PCA剂量达到0.8μg•kg^-1，或者出现严重不良反应（SaO₂<92%，或RR<8bpm，或胎心率<80bpm） 时停止增加PCA剂量，结果显示平均有效Bolus为0.4μg•kg^-1（0.2～0.8μg•kg^-1），平均瑞芬太尼消耗量为0.066μg•kg^-1•min^-1（0.027～0.207μg•kg^-1•min^-1）；产妇疼痛缓解率25%～75%；产妇满意率个体差异大，呼吸抑制发生率高。
　　Roelants等^[34]研究则显示在小背景剂量（0.05μg•kg^-1•min^-1）的基础上，瑞芬太尼PCA（Bolus25μg，LT 5min）分娩镇痛效果好，产妇没有严重不良反应，新生儿出生后Apgar评分为6～10；其认为此PCA方案在宫颈扩张4cm至完全开全期间能为产妇提供满意安全的镇痛，但严密监测、仔细观察和及时处理则十分必要。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　佘守章，广州市第一人民医院主任医师、教授、硕士研究生导师,现任广州市第一人民医院麻醉科主任、疼痛诊疗中心主任、麻醉实验室主任，重点学科的带头人，广东省“五个一工程”重点科研项目的负责人，广州市优秀科技专家，中华麻醉学会全国疼痛专业委员会执行委员, 广州麻醉学会主任委员，广东省疼痛学会副主任委员、广东省麻醉学会常委、欧洲麻协会会员，《中国疼痛医学杂志》、《临床麻醉学杂志》、《实用医学杂志》、《中国麻醉与镇痛杂志》、《广东医学》、《广州医学院学报》、《国际医药卫生导报》、《中国麻醉学论坛》编委，《中国临床康复》和《中华医药杂志》常务编委。曾获省市医药科技进步(1～3等)奖12项，获省市科技成果进步奖7项,在国内外学术刊物上发表论文100余篇；主编《临床监测学》专著,填补了国内空白，参编书籍11部；现直接主持和指导省级重点科研项目6项,曾前往美国、英国等十余个国家和台湾、香港地区参加国际性学术交流和/或考察。2001年起享受国务院政府特殊津贴。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />