Recent advance in the perioperative cytokine Balance<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

李平  孙海燕  综述   薛富善  审校
中国医学科学院中国协和医科大学 整形外科医院麻醉科(北京100041)
 Ping Li， Haiyan Sun， Fushan Xue.  Department of Anesthesiology，Plastic Surgery Hospital，Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100041

Abstract

Cytokine is a kind of important mediator in neuroimmunoendocrinic modulation system. Cytokine balance, consisting of pro-inflammatory cytokine and anti-inflammatory cytokine, can affect a series of pathophysiological processes in the body, such as stress response, immunity function and inflammation response. Surgical trauma and anesthesia are key reasons of the perioperative change of cytokine level. Many serious postoperative complications are related to the destruction of the cytokine balance.
　key word  cytokine  surgery  anesthesia

机体在遭受手术、创伤、感染等应激性打击后，局部组织细胞可发生损伤或缺血，体内的代谢过程、免疫功能和血液学状态也将随之发生明显的变化。越来越多的证据表明机体的这种反应与体内单核-巨噬细胞源性的炎性介质诱导的瀑布样级联反应密切相关，而细胞因子在介导这些反应中的重要作用亦得到了越来越广泛的认可^[1，2]。本文拟就手术和麻醉对细胞因子的影响综述如下。

　　一、细胞因子的生理学特性
　　细胞因子(cytokines)是由机体免疫效应细胞及其相关细胞（如纤维母细胞、内皮细胞等）产生的一组具有高度生物学活性的肽类化合物，对体内多种细胞的功能都具有重要的调节作用。研究证实，人体内存在数十种细胞因子，它们可以在信号诱导、受体调节和生物学效应等多个水平上发生协同或拮抗性质的相互作用，从而构成一个内容丰富、关系复杂的网络系统，即“细胞因子网络”（cytokine  network）^[4]。
细胞因子是影响体内各种免疫反应和炎性反应过程的“核心”分子，它们不但可以调节免疫相关细胞的功能和相互作用，而且还能影响其它多种细胞的分化和机体的损伤修复过程^[3]。目前普遍认为，免疫系统与神经系统和内分泌系统一起，共同形成了机体内复杂的“神经-免疫-内分泌调控系统”（neuroimmunoendocrinomodulation system）。 新近研究发现，作为免疫系统的一种可溶性信使，细胞因子在神经免疫内分泌调节中发挥着沟通信息的重要作用。
　　细胞因子的合成受到神经-体液因素的精密调控。与经典的内分泌激素和神经递质相比，细胞因子的作用具有明显的特点：①效能更高，在极低浓度（<10-1mole/pl）下即可表现出生物活性；②除了内分泌作用形式外，更主要的是依靠旁分泌或自分泌方式发挥效能；③多向性特征，可影响多种不同类型细胞的功能；④多效性特征，对同种细胞可产生各种不同的效应；⑤能影响其它细胞因子的合成和功能；⑥可像生长因子一样对许多靶细胞的细胞分裂起调节作用；⑦对细胞的作用与其所在局部组织中的浓度有关，并受细胞类型和其它细胞调控因子的影响。

　　二、机体内的细胞因子平衡
　　细胞因子可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子两种类型^[4，7]。促炎性细胞因子（pro-inflammatory cytokine ）包括：肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1 （IL-1）、白介素-6（IL-6）和白介素-8（IL-8）等；抗炎性细胞因子（anti-inflammatory cytokine）则包括：白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）、白介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）、肿瘤坏死因子结合蛋白（TNF-BP）和可溶性肿瘤坏死因子受体（TNF-sr）等。与抗炎性细胞因子不同，由于机体膜库系统的限制，正常情况下测量不到促炎性细胞因子的存在。
　　促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子是两类性质截然不同的炎性介质，它们之间相互影响，相互作用，形成了机体内一种重要的平衡机制，即“细胞因子平衡”^[5]（cytokine balance）。机体在遭受创伤、感染和手术等打击时，机体内的这两类因子都会发生明显的变化。局部的或适度的炎症反应可增强机体防御能力，加速受损组织的修复和感染的控制，但如果在损伤因素作用下，机体生成和释放了过量的促炎性细胞因子，它们则可通过对其下游活性物质的持续激活，诱发一种呈失控状态且逐级放大的连锁反应，从而造成自身损伤性的“全身炎症反应综合征”（system inflammatory reaction syndrome，SIRS）的出现。此时，这些炎症介质可通过直接损伤细胞膜、影响细胞代谢和改变全身血管通透性等途径形成对机体更为严重的“二次打击”（second insult），并经过不断地自我强化，最终导致“多器官功能不全综合征”（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）^[6]。为避免这种危险的发生，机体除了依靠内皮细胞膜表面氨基葡聚糖的阻挡储存作用，限制促炎性细胞因子的释放，更为关键的是体内必须生成足量的抗炎性细胞因子对其进行抗衡。实践证明，SIRS发展为MODS的前提是体内未能生成足量的抗炎性细胞因子，而不仅是促炎性细胞因子的过量释放。然而，机体这种抗炎性细胞因子反应一旦过度，则很容易诱发以免疫功能低下为主要特征的“代偿性抗炎症反应综合征”（compensatory  antiinflammatory response syndrome，CARS）的出现^[7]。因此，不论在何种情况下，都必须保持体内这两类细胞因子的有效平衡，以利于维持机体内环境的稳定。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　三、手术中的细胞因子变化
　　大量的临床资料显示手术可引起体内明显的炎症反应，同时出现以细胞免疫功能降低为主的免疫抑制现象。进一步研究证实，机体的这种免疫炎性反应与体内细胞因子的变化和失衡具有密切关系。
　　手术可引起机体明显的促炎性细胞因子反应，增加患者血浆中TNF-α、IL-1α和IL-6的含量，而且这种反应与手术创伤的破坏程度密切相关。有人在比较开腹和经腹腔镜胆囊切除手术患者体内的细胞因子变化后发现，前者IL-6的浓度明显高于后者^[8]。心脏手术时这种反应尤为明显。Butler等^[9]发现，劈开胸骨不久，患者血浆IL-6水平就开始升高，4小时后达峰时平均浓度可高达99pg/ml（30～120 pg/ml），而且48小时后平均浓度仍能维持76pg/ml（9～140pg/ml）的较高水平。
　　尽管TNF和IL-1是启动机体炎症级联反应的两种重要的促炎性细胞因子，但受制于现有的检测手段，甚至在许多心脏手术中都很难观察到它们的变化。因此，目前只能以血浆中IL-6和IL-8的变化作为评价术中炎症反应的标志^[10]。许多资料显示，手术中显著的血液学变化和手术后严重并发症的出现都与其过度反应有关。IL-6和IL-8可促进中性粒细胞弹性蛋白酶的生成和释放、上调CD16/CD18粘附受体的表达以及增强其粘附内皮细胞和穿毛细血管游走的能力，从而可导致心肺功能障碍^[33]。Nathan等^[36]也证实心脏手术患者体内的IL-6或IL-8水平与其手术中血流动力学参数的改变和手术后心肌损伤情况（CPK-MB水平）密切相关，心血管功能损伤并需以药物支持治疗的病人体内IL-8水平较高。
　　手术还可促进大量抗炎性细胞因子的生成，这是围手术期机体另一类重要的细胞因子反应，是机体自身对手术中的炎性反应加以限制的过程，是机体"免疫内稳态"(immune homeostasis)的一项重要内容。McBride 等^[13]发现，心脏手术时，主动脉夹放开不久，血浆IL-10浓度就迅速升高，继而引起IL-1ra和TNF-sr等其它抗炎性细胞因子生成的增加。腹部手术时也有相同的发现。体内抗炎性细胞因子反应多滞后于促炎性细胞因子反应，两者关系极为密切。IL-10最主要的内源性刺激物就是TNF-α。在感染性休克动物模型中，提早应用小剂量TNF-α和IL-1β以刺激IL-10生成，可减弱细菌入侵激发的促炎性细胞因子引起的有害效应^[14]。
　　虽然机体的抗炎性细胞因子反应对减轻全身炎症反应和降低手术后心功能衰竭、ARDS、DIC等严重并发症具有重要意义，但同时也有造成机体细胞免疫功能障碍的危险。根据功能不同，Th 淋巴细胞一般可分为Th1和Th2两类，其中Th1淋巴细胞主要分泌IL-2和IFN-γ，可上调机体的细胞免疫功能；Th2淋巴细胞则可分泌IL-4，上调机体的体液免疫功能。手术创伤可激活体内单核/巨噬细胞系统，在分泌大量促炎性细胞因子的同时，也生成免疫抑制剂PGE2。PGE2可促进幼稚Th淋巴细胞向Th2淋巴细胞转化，抑制IL-2、IFN-γ的生成，并通过IL-4途径间接增加IL-10的生成，最终造成机体免疫功能下降，增加患者术后全身感染的危险性和病死率^[15]。

　　四、麻醉与细胞因子
　　患者围手术期免疫功能的变化是手术创伤和麻醉共同作用的结果，但既往的研究往往忽略了麻醉的影响。诚然，手术创伤在其中发挥着极为重要的作用，但新近有越来越多的资料显示麻醉对机体免疫功能和细胞因子反应的影响也不容低估，特别是对于某些大手术和高危手术，这种影响的临床意义尤为明显^[16]。
　　有人曾将人类外周单核细胞与某种敏感于NK细胞的K562肿瘤细胞离体混合培养，放入充有麻醉气体的环境后，单核细胞受K562细胞刺激分泌TNF-α和IL-1β的量明显下降，而IL-2则不受影响，其中七氟烷的抑制效应大于异氟烷和恩氟烷。尽管线形关系不明显，但增加麻醉气体浓度可进一步增强其抑制效应^[17]。氟烷也有类似的效应。应用氟烷后，人类外周单核细胞受植物血凝素刺激分泌TNF-α的能力明显降低，而且与麻醉药浓度有关^[18]。
　　静脉麻醉药对机体细胞因子的影响更为复杂。Paupin等^[19]发现咪达唑仑（0.08mg/kg）可明显抑制外周单核细胞受LPS刺激后TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌。也有人证实小鼠巨噬细胞受LPS刺激分泌IL-2的能力可被氯胺酮抑制。但Rossano等^[20]在观察静脉麻醉药对离体人类单核细胞的作用时却发现：丙泊酚、硫喷妥钠、氯胺酮和咪达唑仑都可刺激TNF-α的分泌，其中以丙泊酚的作用最为显著，而且它也是IL-1α的最强激活物，氯胺酮促进IL-6分泌的作用最为明显。给予硫喷妥钠和氯胺酮后，抗炎性细胞因子IL-4增多，给予丙泊酚后其升高程度较低。Brand等^[21]证实接受硫喷妥钠-芬太尼麻醉的病人，外周血免疫细胞在体外受分裂原刺激后，TNF-α生成增加，IL-1和IL-6无变化。在体外实验中，丙泊酚可诱发淋巴细胞释放IFN-γ，而IFN-γ可刺激巨噬细胞活化和增加Th1的生成，从而可增强机体的细胞免疫功能。Pirttikangas等^[22]在临床上也观察到持续静脉滴注丙泊酚可上调机体Th细胞的数目，诱发Th1的优势分化。
　　阿片类镇痛药对体内细胞因子反应的影响也很明显。对择期冠状动脉搭桥手术的病人应用大剂量芬太尼诱导后，血浆IL-1β、TNF-α和IL-8浓度明显增加，后经体外实验进一步证实，芬太尼可直接作用于人类单核细胞而促进IL-1β、TNF-α等细胞因子的生成^[23]。Crozier等^[24] 在临床研究中发现，与异氟烷吸入全麻相比，以丙泊酚-芬太尼行全凭静脉麻醉时，患者血浆中的IL-6浓度明显降低，他们也将这种效应归属于芬太尼的作用。实验证明^[25]，单核细胞表面的阿片受体激动后，可引发胞内cAMP水平的下降，而cAMP是激发IL-6释放、抑制TNF-α生成的一个重要的第二信使。
　　人们对全麻药影响机体抗炎性细胞因子反应的研究不多，结论也不一致。Guilland^[26]比较异氟烷-阿芬太尼和丙泊酚-阿芬太尼两种不同麻醉方法对病人体内抗炎性细胞因子的影响，发现静脉麻醉组IL-10、IL-1ra明显高于吸入麻醉组，因而认为丙泊酚可促进IL-10的生成，而吸入麻醉药有抑制的功效。Rossano^[20]等在离体实验中也证实，丙泊酚确实可诱发淋巴细胞生成IL-10，但其效能不及咪达唑仑、氯胺酮和硫喷妥钠，而且氯胺酮和硫喷妥钠还对IL-4的分泌有强烈的诱导作用。但Salo等^[27]则认为丙泊酚不影响机体的抗炎性细胞因子反应。
　　麻醉影响机体围手术期细胞因子反应的机理还不十分清楚。目前认为可能与以下3种途径有关：①调节机体应激反应；②影响胞内钙的浓度；③改变生成细胞因子的细胞的数目。
　　麻醉可影响手术中的细胞因子反应，而手术中的细胞因子变化也能改变麻醉药物的药代学和药效学过程，从而影响其麻醉效能。这些因素对麻醉的影响正日益受到人们的重视。例如，手术中的促炎性细胞因子反应可抑制心肌功能，改变药物分布；增加α1-酸性糖蛋白等急性期蛋白的合成，减少白蛋白等其它蛋白的合成，改变药物的蛋白结合率；改变肝血流，抑制网状内皮系统功能，影响药物的生物转换^[28]。另外，细胞因子还可引发机体的发热反应，降低意识程度，减少麻醉药的用量。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

五、小结
　　综上所述，细胞因子在机体的“神经-免疫-内分泌”调控中发挥着重要的作用，是调节体内多种病理生理过程的一类不可或缺的重要介质。在手术创伤和麻醉的双重作用下，体内的细胞因子水平可发生明显的变化，并激发机体出现一系列适应性反应。机体固有的细胞因子平衡的破坏和恢复，决定着患者围手术期的临床表现和转归。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

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　　李平，男，30岁，中国协和医科大学在读博士研究生。《现代呼吸道管理学?麻醉与危重症治疗关键技术》和《困难气管插管技术》副主编。