Advances in Clinical Application of Propofol Administered by Targeted Controlled Infusion during Cardiopulmonary Bypass<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

方　梅　　硕士研究生
郑　宏　　主任医师、教授
新疆医科大学第一附属医院麻醉科, 乌鲁木齐830015，新疆

ABSTRACT

　　Propofol administered by target-controlled infusion (TCI) has been popularly used for induction, maintenance of anesthesia and sedation in ICU. This paper reviewed the application of propofol TCI used for cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CPB), the effects of CPB on the pharmacokinetics and hemodynamics.
　　Key words：Propofol; Drug delivery system; Cardiopulmonary bypass
　　Corresponding author：Hong Zheng, MD；Department of Anesthesiology, The First Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University, Urumqi 830015; E-mail: xyzhenhong@yahoo.com.cn

　　近十年来，在国外，异丙酚靶控输注技术已被广泛应用于临床麻醉。但由于心血管手术存在着心肺转流所产生的血液稀释、低温、CPB管路吸附等诸多因素的影响，致使异丙酚靶控输注技术应用于心肺转流手术的可行性，尚在探索中^[1]。本文就相关研究进展情况作一综述。

一、心肺转流术中TCI异丙酚的应用方法
　　有人采用STANPUMP软件提供的药代动力学模型的相关参数行TCI异丙酚，进行bypass下的冠脉搭桥手术。围麻醉期，以靶血浆浓度为目标浓度，异丙酚的诱导剂量3ug／ml，当每次血流动力学发生较大变化时，调整异丙酚的浓度在3-10 ug／ml内变动0.5-1ug／ml。麻醉维持异丙酚效应室浓度3ug／ml。Ｂaily等^[2]应用TCI异丙酚-苏芬太尼，进行bypass下的冠脉搭桥手术。Barvais等^[3]应用TCI异丙酚-苏芬太尼或阿芬太尼进行bypass下的冠脉搭桥手术，采用Diprifusor (Zeneca pharmacecuticals，Maccles-field UK) Marsh药代动力学参数。输注方案为阶梯式，初始靶血浆浓度为0.5ug／ml，每2分钟增加0.5ug／ml，直至意识消失。Bypass前，平均麻醉诱导和维持浓度为0.92-3.64 ug／ml。Bypass中和Bypass后，平均靶血浆浓度为2.22 ug／ml。手术全过程，靶血浆浓度变动范围为1-5ug／ml。D｀Attellis等采用恒定异丙酚靶血浆浓度为1ug／ml、持续输注苏芬太尼(0.9-1.8mg／kg／h)方式,行二尖瓣置换术的麻醉^[4]。Bypass下行心脏手术，临床推荐的最大异丙酚靶血浆浓度为5ug／ml，因为较高的靶血浆浓度伴随着快的输注速率，可引起血液动力学的异常，不适用于心血管手术^[5,6]。有四例报道靶血浆浓度仅为0.5ug／ml时，病人意识即消失，这可能解释为老年病人术前用药-咪唑安定与异丙酚的协同作用所致^[3]。

二、TCI异丙酚应用于心肺转流手术中的性能评价
　　系统评价存在者不相一致的报道。在非心脏手术群体，通常认为MDPE＜15％、MDAPE＜30％为临床应用可以接受的范围^[4,8]，这两个数值分别反映了所选择的药代动力学模型在这个研究群体中的偏离度以及所选择的药代动力学模型内置于TCI系统中的不准确性^[7]。Barvais等^[3]在冠脉搭桥手术中得出：bypass前MDPE为＋21.2％，bypass中、后为＋9.6％，正向偏离度反映了所选用的Marsh等的药代学参数低估了实测的靶血浆药物浓度。MDAPE在bypass前是23％，bypass中、后是18.5％，预测性能为临床可接受范围。作者得出结论：异丙酚TCI系统是一种简单、易控、可信赖的、用于左室功能良好的冠脉搭桥手术的一种技术。但是，Baily等^[2]采用TCI异丙酚-苏芬太尼或阿芬太尼麻醉下，行bypass下冠脉搭桥手术，得出相反的结论：认为先前已发表的异丙酚药代动力学参数，很难预测心脏手术病人体内异丙酚的实测血药浓度；药代动力学参数应当根据此群体病人重新计算。

三、异丙酚TCI系统应用于心肺转流手术中的影响因素
　　1. 常规因素：①系统的机械力学及数学运算法则。②血液动力学的变化。可影响药物的分布、代谢与消除③手术因素，即使同一个患者手术和麻醉也可引起药代学变化^[12]。另外，选用的来自健康群体的药代学参数与bypass下心脏手术病人群体不相配有关^[2,3]。
　　2. 特殊因素：CPB时药代动力学发生很大变化，有别与其他群体。①血液稀释。一方面血浆蛋白浓度降低，药物分布容积增大，另一方面急性贫血影响红细胞对药物的隔离。两者均引起CPB开始时维持麻醉深度的药物游离浓度下降，但同时组织结合部分药物的重新分布，使游离药物浓度总体变化不大，随后血浆药物浓度升高^[10,11]。②温度。异丙酚的清除率主要取决于肝脏血流，少量通过肝外途径代谢。Leslie等^[10]证实：34℃比37℃下异丙酚浓度高出28％。低温期间，肝脏血流量、肾脏血流量及尿生成量降低，肝脏微粒体酶下降，使药物清除率下降。③血浆蛋白浓度改变。Dawson等^[12]证实：CPB导致总的异丙酚血浆药物浓度改变，但游离浓度保持不变，异丙酚浓度不受bypass影响，CPB开始期间，TCI异丙酚时不需要改变数学运算法则，就可达到稳定的游离血浆药物浓度。④CPB管路对药物的隔离作用。肝素化和非肝素化的管路吸附异丙酚无差异，吸附率为22-32％^[12]。这可降低实测的异丙酚血浆药物浓度，并因此增加CPB期间的偏离度^[4]。
　　3. CPB时诸多因素影响异丙酚的分布、代谢和清除。根据影响系数，Bailey等^[2]推算出bypass下冠脉搭桥手术的一套优化的药代动力学参数：V₁＝6.01,V₂＝49.51,V₃＝429.31,C₁₁＝0.68 L/min,C₁₂＝1.97 L/min ,C13＝0.70 L/min。CPB的作用是体现在V₁和C₁₁增大。

四、异丙酚TCI系统应用引起的药效学的改变
　　1. 血液动力学方面：TCI异丙酚与人工输注方案相比，围术期发生低血压和高血压的发生率并没有明显不同，血压明显变化主要发生在调整靶浓度时^[3,4]。1μg／ml的异丙酚靶血浆浓度，在二尖瓣置换术中，整个围术期血液动力学保持稳定^[5]。
　　2. 心脏功能改变方面：在冠脉搭桥手术中，TCI异丙酚组与咪唑安定组相比，ST变异（23％±6％比24％±6％），两组无明显差异；经食道超声检测：左室壁运动异常情况，两组无明显差异^[2]。
　　3. 术后拔管：D’Attellis等^[4]在15例二尖瓣置换术中，采用TCI异丙酚（1μg／ml），连续输注阿芬太尼(0.9-1.8mg／kg／h) 、阿曲库铵 0.5mg／kg／h。对指令恢复的时间：6例病人（40％）为术后15min，10例（67％）为1h内；所有病人在术后2h完全清醒。

五、小　结
　　1. 异丙酚通过钙通道阻滞及降低交感神经张力的作用产生负性肌力的作用，这是局限异丙酚在心脏手术中应用的原因之一^[13]。然而，这种作用可通过手术引起的交感神经的兴奋所对抗。因此，对异丙酚输注速率的恰当控制，可提供完善的麻醉并保持血液动力学的稳定^[14]。Context-sensitive half time短的静脉麻醉剂（代表药物有异丙酚、雷米芬太尼等），应用于bypass中，一方面，增加了临床用药的可控性及苏醒时间的可预测性，且以血浆药物浓度给药为前提，避免了血浆药物浓度的剧烈波动，容易保持血液动力学的稳定，并可早期拔管^[5]。但由于目前应用于bypass期间的输注药物的药代动学参数，均来自非心脏手术病人，不符合bypass下药代学特点。因此，有必要在此方面作进一步研究，提出bypass下的群体药代动力学参数，降低实测浓度与预计浓度之间的偏差，以提高输注系统的精确性与准确性，从而增强临床用药的安全性。
　　2. 靶控输注异丙酚靶浓度选用血浆浓度，其原因可能为：异丙酚t2／1keo短（0.291），以血浆浓度为靶浓度，输注负荷量后无血药峰浓度出现，可充分控制麻醉，但若以效应室为目标浓度，达到靶浓度之前，血浆会出现峰浓度，易造成血液动力学的波动^[15]。
　　3. 关于低靶血浆浓度输注异丙酚时镇静深度方面的研究以及开发应用适合于心肺转流手术的闭环输注系统，将是今后麻醉临床工作者不容忽视的两个研究方向。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献：
1. Huges MA, et al.Anesthesiology,1992,76:334-341.
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3. Barvais L ,et al.J cardiothorac Vasc Anesth, 1996,10(7):877-883.
4. D’Attellis ,et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1998,12(2):238.
5. Currie J, et al. Anaesth intensive care, 1990,18:555-559.
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7. 刘荣，等.中华麻醉学杂,1999,19(1):33-35.
8. 张马忠,等.中华麻醉学杂志,2002,22(11):660-663.
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15. 王若松. 《国外医学》麻醉学与复苏分册,2000,21(1):7-9.

作者简介：方梅，女，1968年生，麻醉主治医师。2002年考取新疆医科大学硕士研究生，师从于郑宏教授，从事静脉麻醉药的药代学研究。
　　　　　郑宏，男，医学博士，新疆医科大学麻醉学教授,主任医师,硕士研究生导师，第一附属医院院长助理,麻醉科主任，新疆临床麻醉研究所所长，新疆麻醉质量控制中心主任。从事临床麻醉工作20余年，已发表论文40余篇。