Update of Ketamine Used for Children<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

陈锡明
Xi-ming Chen　MD,PhD
上海第二医科大学附属新华医院麻醉科 上海 200092
Department of Anesthesiology,Xinhua Hospital,Shanghai Second Medical University Shanghai 200092，China

ABSTRACT

　　In this review it will be discussed that  the recent literature on ketamine's use for three pediatric indications：anesthesia，sedation，and analgesia.
　　Key words：Ketamine；Anesthesia；Sedation； Analgesia；Children
　　Corresponding author：Xi-ming Chen E-mail：ximingchen@yahoo.com

　　氯胺酮主要作用于N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体^[1]，抑制NMDA受体使神经元活动减弱，产生麻醉作用。小剂量氯胺酮产生镇静和镇痛作用，大剂量氯胺酮产生麻醉作用。目前临床所用的氯胺酮是右旋氯胺酮和左旋氯胺酮两种对映异构体的消旋体，其中右旋氯胺酮对NMDA受体抑制的强度约为左旋氯胺酮的2～3倍。因此，右旋氯胺酮的使用剂量较小，而副作用较少。目前欧洲各国已广泛使用右旋氯胺酮，尚不能证实右旋氯胺酮在苏醒期精神运动副反应明显减少^[2]。右旋氯胺酮的临床作用时间短于消旋体氯胺酮，麻醉后苏醒较快，便于调节镇静和镇痛的用量。

一、氯胺酮在小儿麻醉中的应用
　　氯胺酮用于小儿麻醉诱导已有数十年历史。虽然七氟醚等新型麻醉药的出现使氯胺酮的使用有所减少，但在某些特殊场合下氯胺酮仍具有其优越性，如氯胺酮肌注用于不合作的小儿。氯胺酮还用于创伤病人的麻醉诱导。近年来，氯胺酮在心脏病和神经肌肉疾病麻醉中的地位已经得到确认。
（一）先心病麻醉
　　氯胺酮使体循环血管阻力升高、心排血量增加，不会加重右向左分流，因此常用于紫绀型先心病的麻醉诱导。Tugrul等^[3]在50例小儿行法洛四联征纠治术的麻醉维持期间对氯胺酮和异氟醚进行了比较。 氯胺酮组用氯胺酮5mg／kg／h和芬太尼0.1μg／kg／min维持麻醉，异氟醚组用1%异氟醚和芬太尼0.1μg／kg／min维持麻醉。分别在麻醉诱导前、插管后10min、开胸后10min和体外转流前记录血流动力学变化。结果发现，氯胺酮在维持动脉血氧饱和度和循环功能稳定等方面明显地优于异氟醚。因此认为氯胺酮麻醉是法洛四联征纠治术的较好麻醉方法。
（二）神经肌肉疾病的麻醉
　　神经肌肉疾病患儿麻醉期间发生恶性高热的危险性较高，应当避免使用挥发性吸入麻醉药和肌松药等可能触发恶性高热的药物。氯胺酮不会触发恶性高热，是神经肌肉疾病患儿麻醉的首选麻醉方法。Ramchandra等^[4]对32例3个月～12岁的软婴综合征在全身麻醉下行肌肉活检的患儿中对氯胺酮静注和肌注两种用药方法进行了比较。氯胺酮静注的首次剂量为2mg／kg，必要时每次追加剂量1 mg／kg；氯胺酮肌注剂量为10 mg／kg。结果发现两种用药方法都能提供适宜的麻醉。因此认为，氯胺酮麻醉即能维持循环呼吸功能的稳定，又可避免因使用挥发性吸入麻醉药和肌松药等可能触发恶性高热的药物，是神经肌肉疾病患儿首选的麻醉方法。
（三）颅脑外伤病人的麻醉
　　氯胺酮具有中枢神经的保护作用，因此氯胺酮在小儿颅脑外伤病人麻醉中的应用日益受到临床的关注。业已证实，氯胺酮用于成人颅脑外伤病人麻醉，即使静注剂量高达5mg／kg也不会使颅内压升高^[5]。但是，氯胺酮麻醉对小儿颅内压的影响作用尚待研究。

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二、氯胺酮在小儿镇静中的应用
　　氯胺酮已广泛应用于手术室外诊断性操作中的小儿，具有价格低廉、使用简便、静注和肌注的作用效果确切、镇痛和镇静作用强、可控性较强，而对循环和呼吸功能抑制较轻的特点。氯胺酮静注的起效时间约为1～2min，而肌注的起效时间约为5min。氯胺酮的循环和呼吸系统并发症的发生率明显低于苯二氮卓类和吗啡类药物。
（一）氯胺酮镇静在诊断性操作中的应用
　　氯胺酮镇静可以替代挥发性吸入麻醉药用于小儿微创操作。Mason等^[6]在38例放射介入操作的小儿中采用静注或和肌注方法应用氯胺酮镇静，包括深静脉置管、胸腔引流置管、肝肾穿刺活检、皮下引流等。镇静作用多在5min内起效，全部病人镇静效果满意，未发现明显副作用。Cotsen等^[7]报道了类似结果，211例行放射介入操作的小儿，氯胺酮静注2mg／kg或肌注3mg／kg。结果发现，氯胺酮对呼吸循环的抑制轻微。Green等^[8]在调查了诊断性操作中氯胺酮镇静的最佳剂量。结果发现，肌注4或5mg／kg的氯胺酮能使93%～100%的患儿进入合适的镇静状态，不同氯胺酮剂量对离开苏醒室时间和副作用的发生率无明显影响。但是，上述使用的氯胺酮剂量较大，应属于镇静还是麻醉存在不同的观点。
　　有报道将氯胺酮口服用药成功地用于小儿微创操作^[9]。氯胺酮经口服用药具有较高的肝脏首过效应，药物的大部分在通过肝脏时被代谢清除，仅16%的药物进入全身循环起到药理活性作用。此外，口服氯胺酮起效较慢，约需20min才能达到最大镇静作用。Alderson等^[10]在40例齿科操作小儿中比较了口服氯胺酮和咪唑安定的镇静效果，氯胺酮剂量为5mg／kg。结果发现氯胺酮的镇静效果与咪唑安定基本相似，约 20 min起效，未发现明显的副作用。
（二）副作用
　　应当重视氯胺酮的副作用，特别当该药物由非麻醉医生使用时。氯胺酮严重并发症的发生率约在0.2%以下，包括呼吸暂停、喉痉挛、苏醒期精神运动反应、误吸和死亡^[11]。氯胺酮的常见副作用为唾液增多、不自主活功和眼球震颤等。Gutstein等^[12]采用口服氯胺酮（3～6mg／kg）的方法作为麻醉前用药，发生唾液增多占13%～33%，眼球震颤占7%～20%，呕吐占13%～20%。阿托品口服或肌注用药能防止唾液和气管内分沁物过多。然而，口服阿托品因味苦不受小儿的欢迎，且起效慢长达2h。一般认为小儿苏醒期精神运动反应发生率低于成人。然而，近年来有报道认为年龄因素对氯胺酮麻醉苏醒期发生精神运动反应没有影响，因此小儿应用氯胺酮也应重视麻醉苏醒期发生精神运动反应的问题^[13]。
　　一般认为，氯胺酮与丙泊酚、咪唑安定等药物复合使用能降低氯胺酮麻醉苏醒期精神运动反应的发生率。但是，最近的研究却提示苯二氮卓类药物不能有效地降低苏醒期精神运动反应的发生率。Sherwin等^[14]在102例1～12岁小儿中观察了静注氯胺酮前预注咪唑安定0.05～2mg／kg对苏醒期精神运动反应的影响，并与安慰剂进行比较。采用100mm长的视觉模拟评分尺对术后哭叫、恶梦等苏醒期精神运动反应进行评估。结果发现，咪唑安定预处理组的视觉模拟评分的中位数为4mm(范围2～19)，而安慰剂组的5mm(范围3～14)，两组之间无显著性差别，因此认为咪唑安定不能降低氯胺酮苏醒期精神运动反应的发生率。Wathen等^[15]也在266例小儿中比较了咪唑安定(0.1mg／kg)和安慰剂对氯胺酮(1mg／kg)苏醒期精神运动反应的影响。结果也发现咪唑安定不能降低氯胺酮苏醒期精神运动反应。虽然咪唑安定组恶心的发生率低于安慰剂组(19.4比9.6%)，然而，咪唑安定组呼吸抑制的发生率明显高于安慰剂组(7.3%比1.6%)，10岁以上小儿用咪唑安定后烦燥发生率反而高于接受安慰剂的小儿(35.7%此5.7%)。因此，质疑氯胺酮是否仍有必要与咪唑安定复合使用。

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三、氯胺酮在小儿镇痛中的应用
　　近年来，氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂在预防术后疼痛中的作用受到人们的关注。一般认为，单次剂量的氯胺酮不足以提供较长时间的术后镇痛作用，可采取持续输注的给药方式。
（一）静注或肌注用药
　　腺样体和扁桃体切除术是小儿常见的手术，其中部分患儿存在阻塞性睡眠暂停。术后多伴有剧裂疼痛，而采用吗啡类镇痛药物有可能发生呼吸抑制。Aspinal等^[16]在50例1～16岁行腺样体和扁桃体切除术患儿中比较了氯胺酮与吗啡的术后镇痛效果。患儿随机分组分别静注吗啡0.1mg／kg或氯胺酮0.5mg／kg。记录用药至疼痛评分恢复到4分或以上的时间作为镇痛作用时间，并追加镇痛药物。结果发现，二组的镇痛作用时间无明显差别，氯胺酮能为术后患儿提供与吗啡相似的镇痛作用。Marcus等^[17]在80例6～15岁扁桃体切除术患儿中比较了肌注氯胺酮(0.5～0.6mg／kg)与吗啡(0.1～0.15mg／kg)的术后镇痛效果。结果发现，两药的镇痛作用和副作用无明显差别。 Elhakim^[18]在一项扁桃体切除术患儿的随机安慰剂对照的研究中，发现术前肌注氯胺酮 (0.1 mg／kg)能明显改善患儿术后第一天的镇痛和进食情况。但是，O'Flaherty^[19]却发现氯胺酮 (0.15mg／kg)对扁桃体切除术患儿术后镇痛药的需求量无明显影响。
（二）椎管内用药
　　骶管或硬膜外注射氯胺酮能为小儿提供术中和术后的镇痛作用。Lee和 Sanders^[20]在32例(18个月～12岁)全麻下包皮环切患儿中比较了骶管注射单纯罗哌卡因(0.2%1ml／kg)或罗哌卡因(0.2%1ml／kg)复合氯胺酮(0.25mg／kg)对术后镇痛的影响。结果发现，罗哌卡因复合氯胺酮用药组的术后镇痛时间的中位数（12h）明显长于单纯罗哌卡因组（3h）。单纯罗哌卡因组需要较大剂量的其它镇痛药物。术后二组间恶心、呕吐和苏醒期精神运动反应等副反应的发生率无明显差别。然而，由于氯胺酮针剂内含有防腐剂（氯化苄甲氧胺），椎管内注射氯胺酮的安全性受到了质疑^[21]。但是，Tan等^[22]在术后采用病人自控硬膜外镇痛的方法经硬膜外输注含有防腐剂的氯胺酮，随访一年未发现任何神经系统的毒性作用。
　　近年来，椎管内注射右旋氯胺酮的镇痛作用也展开了研究。右旋氯胺酮的镇痛作用强度是消旋体氯胺酮的二倍^[23]，而两者对循环功能的影响无明显差别。Marhofer^[24]在49例疝修补术小儿中比较了骶管注射右旋氯胺酮(不含防腐剂，0.5mg／kg，1mg／kg)和布比卡因(0.5mg／kg，含1:200000肾上腺素)的镇痛效果。结果发现，两种剂量的右旋氯胺酮的镇痛作用时间分别为203±117min和273±123min，而布比卡因为300±96min，因此认为右旋氯胺酮1.0mg／kg能提供与布比卡因相似的镇痛效果。Koinig等^[25]发现骶管注射右旋氯胺酮的术后镇痛效果明显优于肌注用药，而两种给药方式的血药浓度相似。因此认为，骶管用药病人的长时间的镇痛效果与硬膜外药物浓度有关，而非血药浓度。提示右旋氯胺酮是在硬膜外腔局部发挥了镇痛作用。

四、结　语
　　1. 虽然不断有新型麻醉药进入临床，氯胺酮在小儿麻醉中仍占有重要地位，尤其是小儿创伤和心脏病的麻醉。氯胺酮麻醉是恶性高热高危患儿首选的麻醉方法。氯胺酮在颅脑损伤患儿麻醉中的作用尚待研究。
　　2. 氯胺酮对呼吸循环功能的抑制较轻，是小儿诊断性操作的良好镇静方法。氯胺酮苏醒期精神运动反应的发生率很低，而苯二氮卓类药物的预防作用十分有限。
　　3. 氯胺酮可以用于小儿术后镇痛，但是单次用药的作用短暂，大手术后可以采用持续输注用药。椎管内注射氯胺酮(尤其是右旋氯胺酮)是较好的术后镇痛方式，但其安全性尚需进一步的扩大临床研究。

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