Postherpetic Neuralgia<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

王祥瑞

上海第二医科大学附属仁济医院，上海 200001

Xiang-rui Wang

Renji Hospital, Shanghai Second Medical University, Shanghai 200001

ABSTRACT

Postherpetic neuralgia (post-her-PET-ic noo-RAL-jah) is a painful condition affecting your nerve fibers and skin. It's a complication of shingles, a second outbreak of the varicella-zoster virus, which initially causes chickenpox. In this article we discuss the clinical features, the correlation factors, the mechanism and the therapy of PHN.

Key words：Acute posterior ganglionitis; Postherpetic neuralgia; Treatment

Corresponding author：Xiang-rui Wang; Email: xiangruiwang@gmail.com; Tel: 02158752345

带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)是指急性带状疱疹患者疱疹消退后疼痛持续经过3月者。PHN的临床特征为持续性、自发性灼痛或深在性疼痛、跳痛，自发性刀割样疼痛或阵发性灼痛，异常性疼痛和感觉过敏及难以忍受的瘙痒。

一、PHN发生相关因素<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

PHN发生率随年龄而增加。资料表明: 近1/4的老年人患过带状疱疹，其中约15％的患者发展成为PHN。而机体细胞免疫功能下降是导致PHN发生率随年龄而增长的主要原因。特别是肿瘤患者及免疫缺陷者，以及心理压力大的病人。PHN的特征为: ①在急性带状疱疹病毒感染期, 存在严重神经痛的病人极有可能发展为PHN；②严重的皮肤损害反映了严重的急性病毒感染，为第二个持续性疼痛的警示。即PHN与疱疹病毒感染后出现疱疹的数量及皮损的大小相关；③皮损愈后结瘢常提示会发生PHN；④在急性带状疱疹病毒感染时的皮损区，感觉机能不良可能预示着PHN的发生；⑤急性带状疱疹病毒感染时高强度、长时间出现的体液和细胞免疫也能使疼痛的时间延长，表明了急性感染的严重程度与免疫应答的程度呈正比；⑥疼痛的前驱症状和体温超过38℃将预示着PHN的发生。PHN的发生存在着免疫遗传因素。PHN与人类白细胞抗原(HLA)-I抗原--HLA－A33和B-44正相关，且这两种抗原的基因存在高度的相关性。社会心理因素也影响着PHN的发生。PHN患者大多有焦虑及其相关症状。有回顾性调查显示患其他疾病伴有心理障碍的人在带状疱疹病毒感染时，发生PHN的几率要比不伴心理障碍的人发生PHN的几率高得多。目前学术界对于触觉异常性疼痛有两种假说: ①感觉传入神经纤维传导阻滞导致中枢神经系统重塑和异常放电；②感觉传入小纤维的活性增高，异常放电及其所引起的中枢过度兴奋。有资料表明PHN亚型可以通过中枢神经损害、传入神经阻滞、感觉缺如等分类。

二、PHN发生机制

PHN并非急性带状疱疹疼痛在时间上的延续，而是与感觉神经脱髓鞘及瘢痕形成有关。PHN的病因不明，一般认为是由于带状疱疹初期误诊或治疗不规范或患者免疫力低下等原因所致，主要与以下两方面有关: 一是与周围神经病变，表现为周围神经干炎症及神经损伤后传导异常；二是与中枢神经异常，初步认为是丘脑对疼痛调制环路的功能改变有关。一般外周机制和中枢机制同时参与。

外周机制: ① 损伤的外周传入纤维的异位放电(受损神经背根节细胞膜完整性遭到破坏，导致其跨膜离子通道的组成、分布和功能特性发生变化，从而产生异常的电冲动，传向脊髓则成自发性疼痛)；②神经元的交互混传(损伤的神经元或神经纤维因脱髓鞘而绝缘作用减弱，一个神经元或纤维的兴奋常可扩散混传至另一神经元或纤维，形成反复发放冲动的环路，使放电神经元的数目和放电频率被不断放大，从而引起痛觉超敏)；③交感神经对损伤神经元的兴奋作用(损伤的外周神经可释放出神经生长因子NGF，从而诱发交感神经向DRG(dorsal root ganglion)长芽并支配其活动，从而引起疼痛过敏)。

中枢机制: ① 脊髓背角神经元的敏化；②脊髓抑制性神经元的功能下降；③传入脊髓的Ab纤维长芽等引起脊髓和脑中枢的敏化。中枢敏化是低高位中枢可塑性变化，主要由脊髓以上中枢GABA能神经元传递功能下降和NMDA受体功能上调有关，这可以解释为什么一些针对外周机制的局部药物麻醉及手术阻断治疗方法无效时，而阿米替林、氯胺酮等药物可能对之有效，前者的作用机制不是抗抑郁作用，而是通过减少疼痛通路的中枢抑制性神经递质(如5羟色胺、去甲肾上腺素等)的再摄取来发挥作用，而后者是NMDA抑制剂，可用于降低中枢敏感性。

三、PHN的临床特征

PHN为典型的神经源性疼痛，常表现为自发性疼痛和感觉异常性疼痛，后者又分为痛觉过敏和痛觉超敏。疼痛常以夜间为重，患者多夜不能寐，痛不欲生。带状疱疹可发生在各年龄段，以中、老年人常见，≥60岁老年带状疱疹患者有50%～75%会发生PHN，且临床症状重，常持续数月甚至数年，临床治疗困难，严重影响患者的生活质量。如果患者在带状疱疹急性期发生严重的皮疹和疼痛，而未经抗病毒和镇痛治疗者，其发生PHN的危险性也会增加。与麻疹相似，带状疱疹治愈后很少会复发,皮疹虽可广泛分布于脑神经和脊神经支配区，但常分布在一侧，其镜像区皮肤很少累及。Rowbotham等将PHN划分为3个亚型: ①轻度机械刺激可引起伤害性感受器易激惹状态伴有正常温度觉或温度觉过敏；② 中枢神经损伤伴对机械刺激、温度觉迟钝； ③传入神经阻滞伴进行性疼痛。

四、带状疱疹后神经痛的治疗<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

PHN是带状疱疹后遗留的顽固的神经痛，显著影响患者生活质量，为促进这类患者的临床康复，应采取针对其中枢和外周机制的联合治疗，治疗的目的为镇痛、减轻抑郁和焦虑及减少失眠。

1. 外周机制的PHN治疗

针对外周机制的治疗主要为减少局部刺激动作电位的产生和传导, 常用方法有局部外敷和神经阻滞或毁损局部外敷: PHN患者局部已无明显皮损，但疼痛范围固定为受损的感觉神经支配区域，这就为局部治疗提供了依据。目前的局部用药主要有3类: 局麻药、阿司匹林/NASID外用剂型和辣椒素(通过耗竭皮肤感觉神经末梢的P物质起到镇痛效果，并对带状疱疹引起的皮肤麻痒有效)。

神经阻滞: 使用局部麻醉药作皮内注药或周围神经干、丛阻滞，阻断痛觉向中枢传导，使大多数PHN得以缓解。但这一针对外周机制的阻滞时效多不能持久，也不能达到完全无痛的效果。但多数学者主张带状疱疹患者应尽早采用神经阻滞，其目的为: ①缓解急性疼痛；②预防PHN的发生；③ 缓解PHN的异常疼痛。神经阻滞常用方法有: ① 星状神经节阻滞: 适用于头颈、颜面及上肢发生的带状疱疹；② 硬膜外阻滞: 适用于胸部、腰部及骶尾部发生的带状疱疹。穿刺部位及阻滞范围根据脊神经受损的节段及疼痛部位而定；③椎旁神经阻滞: 在受损皮区对相应的神经根分别进行阻滞；④ 其他神经干及分支阻滞。神经阻滞宜与其他抗病毒药联合应用。一般应持续7～12d。神经阻滞常用的药物为局麻药(利多卡因、布比卡因等)加糖皮质激素(如甲泼尼龙)，局麻药可阻断疼痛的传导通路，终止疼痛的恶性循环，交感神经阻滞又可改善局部血流，增加供氧和营养物质，阻止致痛物质的产生；甲泼尼龙可改变受损神经周围的环境，消除受累神经周围的炎症、水肿，可分解组织粘连，抑制纤维化，促进神经恢复正常的生理功能。用神经阻滞法较中枢性镇痛药治疗疼痛效果明显，并且还可预防PHN的发生。皮下注射局麻药及皮质类固醇有效，症状短于1年的患者有效率(85%)高于症状长于1年的患者(55%)。

2. 针对中枢机制的PHN治疗

该种方法治疗的目的主要集中在提高痛阈，降低中枢的敏感性，对高、低位中枢的定向损毁则是最终无奈的选择。只有在确保诊断性阻滞的部位正确后才能进行神经毁损术，应用神经毁损治疗可获得长期的效果。包括化学毁损(50%乙醇溶液、95%乙醇溶液、6%酚甘油)和射频热凝毁损。乙醇引起神经炎的发病率高于酚甘油，这主要是由于穿刺针位置不正确或药物渗出致周围神经阻滞不全所致。药物持续时间几天至几年，但通常为2~6个月。抗肿瘤药丝裂霉素、1%盐酸阿霉素和色素制剂亚甲蓝能引起神经纤维可逆性变性，已应用于破坏性神经阻滞。有报道显示局部注射阿霉素，可通过其嗜神经性和细胞毒性缓解疼痛。

提高中枢痛阈的药物: 麻醉性镇痛药和NASIDs均能提高痛阈 ，但对降低中枢敏化上作用不大，对PHN的疗效十分有限，常用药物有吗啡、芬太尼、曲马多等。临床研究表明，阿米替林可显著减轻PHN的疼痛视觉模拟评分(VAS)，与抗癫痫药卡马西平联用疗效更佳，是改变中枢可塑性，降低中枢敏化的药物。NMDA受体功能上调是中枢敏化关键机制，NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体同疼痛的传递与调节有密切关系。长时间的持续刺激使脊髓中的NMDA受体被激活，活化的NMDA受体致使脊髓背角细胞敏化(中枢敏化作用)，对所有传入的刺激有较大的应答，并产生持续性疼痛。NMDA受体拮抗剂阻断其过程，抑制中枢敏化，对难治性带状疱疹后遗神经痛有效。 以氯胺酮为代表的是NMDA抑制剂，可阻断高、低位中枢的“上发条”现象，显著降低PHN患者的中枢敏感性，且极小剂量氯胺酮即可达到镇痛目的。

3. 联合治疗 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

尽管针对外周机制或针对中枢机制的治疗均有一定效果，但效果均不十分理想。 因为毕竟有两种机制同时参与了PHN的发病。因而对PHN的有效治疗，必需同时兼顾外周和中枢机制。从文献报道和作者所在单位收治情况看，尽管多数针对外周机制的神经阻滞可达到明显的减痛(VAS降至5分以下)，但在部分顽固性疼痛的患者，必须联合应用针对中枢机制的氯胺酮PCIA，疼痛才可彻底控制。

抗抑郁药: 三环类抗抑郁药为治疗PHN的重要辅助药物，其系5-羟色胺能药物，通过提高中枢神经系统的5-羟色胺能张力，降低疼痛感受。代表药物有阿米替林，很好缓解中等程度疼痛。建议从小剂量开始，可避免出现副作用。如阿米替林开始剂量每晚25 mg(大于40岁，建议剂量10mg)，隔天增加25 mg，可改善睡眠，止痛作用常需5-7天后才能达到。

抗惊厥药物: 神经组织中存在大量钠通道，其中有些对伤害感受起到重要调节作用，这些受体主要存在于无髓鞘神经纤维，神经损伤后密度升高，导致疼痛。抗惊厥药物通过非选择性阻断钠离子通道，产生镇痛作用，对尖锐的刺痛、刀刺样或电击样疼痛等神经病理性疼痛有效。卡马西平可诱导肝酶表达，可能影响其他药物的代谢，服用多种药物的患者应慎用。加巴喷丁和奥卡西平的酶诱导作用相对较弱，因此，药物的相互作用也较少。由于抗惊厥药物的不良反应可能更大，因此通常用于抗抑郁药物治疗无法缓解疼痛时。 加巴喷丁是最常用于PHN的抗惊厥药物。2002年获得FDA批准用于治疗疱疹后遗神经痛，可有效降低疼痛和睡眠紊乱，提高患者的情绪和生活质量。因为疗效确切、不良反应相对较小，是此类药物中治疗疱疹后遗神经痛的首选用药。初始剂量600-900 mg/d，分三次口服，最大用量为3600mg/d。加巴喷丁治疗神经痛的具体机制尚不完全清楚，目前主要有以下观点: ①通过中枢神经系统增强对GABA介导传人通路的抑制作用，以减少传入兴奋水平；②拮抗NMDA受体；③拮抗中枢神经系统钙离子通道，抑制外周神经，但更多的证据更倾向于NMDA受体和钙通道拮抗两种机制 。

4. 物理治疗

目前治疗PHN的物理疗法很多，主要包括微波、超声波、紫外线、红光照射及激光等。在疱疹后局限的神经痛部位，重复应用冷冻外科疗法，能降低局部的敏感性，可长时间解除疼痛。Yaksich等提倡早期作低能量的激光照射，此法对病人无损伤，水疱消退后不久或疼痛发生已多年者均可使用，约60％病人有明显好转。离子电透入疗法可能是未来治疗神经性痛包括难治的PHN颇有前景的方法之一。0zawa等报道用利多卡因和醋酸泼尼松龙离子导入治疗顽固性PHN，其中90.9% 的患者经治疗后疼痛明显减轻，生活能自理。此外，有报道用0.01% 长春新碱离子导入治疗难治性PHN取得良好疗效。紫外线光疗具有镇痛作用，并能提高局部和全身免疫功能，促进组织修复。

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