Progress in Research on Propofol-Opioid Intravenous Anesthesia

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杨  宁综述  左明章审校

卫生部北京医院麻醉科，北京100730

责任作者及联系方式：左明章，010-65132266-6409

Ning-Yang MD，Ming-zhang Zuo MD

Department of Anesthesiology，Beijing Hospital，Being 100730，China

ABSTRACT

　　Novel intravenous administration devices and improved anaesthetic depth monitoring，which have created a basis for the theories and devices of administration of propofol-opioid anaesthesia. This article describes the current strategies regarding the application of this type of anaesthesia，focusing on three aspects：① Application of pharmacokinetic- pharmacodynamic knowledge of propofol and opioids，particularly paying attention to pharmacodynamic interactions between them；②progress in intravenous infusion technology；③Application of bispectral index monitoring.

　　In a word，these techniques have improved controbility and safety of anaesthetic practice.

　　Key words：Intravenous Anesthesia；Propofol；Opioid；Bispectral Index Monitoring

　　Corresponding author：Ming-zhang Zuo，010-65132266-6409

一、药代动力学-药效动力学<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

静脉麻醉药和阿片类药物在个体间存在显著的差异，这种个体间量效关系的变异来源于药代动力学和药效动力学两个方面。药代动力学的变异范围在±70％。不同的心输出量、肝脏血流灌注、蛋白结合力、酶活性是造成个体间药效学差异的可能原因^[1-6]。而药效学的变异范围更大，接近±300％～400％。造成这种显著差异的机制现在仍不清楚，但受体不同可能为主要原因。

除了单一药物的药代－药效动力学差异外，近年来许多学者致力于药物相互作用的研究。已知联合用药目的在于减少由单一用药引起的血流动力学改变、呼吸抑制、苏醒延迟等副作用，但联合用药的治疗窗较窄，我们需要根据它们的量效关系、相互作用选择合适的静脉麻醉药物及配伍。在表1中描述了丙泊酚和四个最常用的阿片类药物在单独使用和联合使用时不同的药理学参数。但临床工作中，需要根据不同的临床界点来确定最佳浓度配伍^[7-8]。

1. 丙泊酚的药理学

丙泊酚脂溶性强，起效迅速、作用时间短，能快速透过血脑屏障，达到中枢神经系统发挥作用，并很快再分布至外周^[9]。丙泊酚药代动力学符合三室模型，由于t_1/2Ke0短、中央室容积小（V1），效应室达峰时间仅为2min。由于分布容积大，清除率等同于肝脏灌注，即使持续输注时间从2小时延长至8小时，时-量相关半衰期（CSHT，Context-Sensitive Half Time）仅从20min延长至30min。因此，丙泊酚非常适合持续输注，它的高清除率和再分布，使病人历经数小时的麻醉也可以很快苏醒。单独应用丙泊酚达到意识消失时 EC50为3.4mg/ml，丙泊酚当单独应用时，其血浆浓度需超过10～12mg/ml才能抑制人体对手术刺激的反应^[10-12]。

丙泊酚的剂量需根据年龄、性别进行调整。Schnider 等通过对健康志愿者的研究发现，在25、50、75不同年龄段的人群，意识消失时的EC50分别为2.4、1.8、1.3mg/ml^[19]。由于儿童的中央室容积大，诱导用量也须加大^[20]，而老年人引起中央室容积减少、清除率降低，则需要减少诱导用量^[21-22]；由于儿童的中央室容积增大，而其清除率并未平行加快，因此在儿童中应用成人的药代动力学参数，会导致血药浓度的偏差很大。老年女性比男性所需丙泊酚的药量大，是因为女性病人对丙泊酚的清除率较高。

丙泊酚削弱了心血管和交感肾上腺轴功能，导致明显的低血压。其机制可能是Ca²⁺内流的减少，使动脉的血管张力减低，导致血压下降。心肌细胞的胞质内自由的Ca²⁺减少致使心肌收缩力降低，导致了负性变力的作用。因为丙泊酚可特殊作用于位于中枢化学感受器的化学反射弧，即使在很小的浓度也可抑制对急性缺氧的呼吸反射。个体化给药是避免丙泊酚的不良反应的有效方法。

2. 阿片类药物的药理学<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

临床常用的四种阿片类药物芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼都已经得到广泛研究，这些药物的药代动力学不同，但其作用的受体部位相似，其药效也相似。

瑞芬太尼是这四种阿片类药物中代谢最快的药物，t_1/2Ke0最短、清除迅速、中央室容积最小、效应室达峰时间最短。由于它是由通过组织非特异性酯酶代谢，即使持续输注数小时或数天，它仍具有最短的时-量相关半衰期。持续输注3小时后，测得瑞芬太尼的时-量相关半衰期为3min，呼吸恢复时间为5min，然而阿芬太尼的时间相关半衰期为47min，作用消失时间为54min。由于雷米芬太尼达到稳态浓度非常迅速，输注时间长短几乎不会影响瑞芬太尼的半衰期。而阿芬太尼和舒芬太尼持续给药需要几小时后才能达到稳态浓度，芬太尼则随着输注时间的延长其半衰期总在不断地延长，难以达到稳态浓度，因此瑞芬太尼被广泛应用于持续输注中。(图1)

瑞芬太尼经血液和组织中的非特异性酯酶水解清除后的原形代谢产物没有药理学作用，在肝功能严重受损的病人中，其消除半衰期与健康人无异。但在有肾功能损害的病人体内，瑞芬太尼的主要代谢产物会发生蓄积，并会达到一定的有效浓度，使药效延长。 其它阿片类药物是通过细胞色素P450(CYP)系统代谢清除的，因此其代谢依赖于肝脏的灌注。根据它们的分布和清除率的不同，时-量相关半衰期: 雷米芬太尼<舒芬太尼<阿芬太尼<芬太尼(图1)。根据不同的血浆-效应室平衡时间和初次再分布，达效应室达峰时间: 阿芬太尼<芬太尼<舒芬太尼<雷米芬太尼(图2)。因此芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼都主要应用于单次给药，芬太尼最不适于持续输注。

此外性别、年龄、瘦体重(Lean Body Mass, LBM)、种族差异也显著影响阿片类药物的分布和清除。年龄由20至80岁，t_1/2Ke0几乎延长50%，效应室的平衡速率要明显减慢。体重及组织成分对参数的估算也可产生影响，瘦体重在瑞芬太尼的分布中也是一个显著的相关因素，有人认为无论是年轻还是老年肥胖病人中，瑞芬太尼都应按照瘦体重法，而不是总体重给药^[15]。但以瘦体重做均衡后是否可获得更准确的参数有不同的看法。其计算公式如下:

LBM(男)=1.1×TBW-128×(TBW/Ht)²

LBM(女)=1.07×TBW-148×(TBW/Ht)²

TBW: 总体重(kg)   Ht: 身高(cm)

在药效动力学方面，阿片类药物非常相似，它们都是通过激活m受体来发挥镇痛、镇静的生物学效应的。其不良反应主要包括呼吸抑制、恶心呕吐、肌僵直、窦缓和瘙痒。这几种药物者间的效价比为1mg/ml芬太尼: 0.1mg/ml舒芬太尼:70mg/ml阿芬太尼: 2mg/ml瑞芬太尼，发生不良反应的程度也与类效价比相似。

四、总结<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

本文总结了在过去20～30年间静脉麻醉的发展，静脉麻醉的实施方法从一个以不精确的资料为基础的给药方法，发展至以个体化药代动力学-药效学资料为基础、通过先进的输注设备及精密的监测来进行的完善的麻醉实施手段，对病人的认识从不可知逐渐变成可知的状态。麻醉医生可以通过对药代动力学-药效学知识的积累和认识，对先进的输注技术和设备以及监测技术的掌握，显著提高麻醉工作的可控性、灵活性和安全性。

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