Remifentanil and Kespiratory Depisession

董佳　王保国

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Abstract

　　Remifentanil is a new opioid with rapid onset and offset resulting from its unique chemical structure. It has been widely used in the field of anesthesia and analgesia，but much attention was focused on the adverse effect of respiratory depression. This article reviewed the mechanism，characteristics，influencing factor，and interaction with sedatives of this effect of remifentanil.

　　Key words：Remifentanil；respiratory depression

　　瑞芬太尼（Remifentanil，最初称为GI87084B），是带有甲酯侧链的4－酰基苯胺哌啶，作为一种新型的芬太尼衍生物，具有独特的超短效特点，于1996年开始应用于临床。已有研究证明瑞芬太尼是纯粹的μ受体激动剂，具有与芬太尼相似的镇痛强度，并且其作用可被纳洛酮逆转。然而与其它阿片类药物不同的是，它独特的侧酯链能够迅速被血浆及组织中的非特异性酯酶水解成无活性的代谢产物，因而具有独特的药代动力学特点：

　　血脑平衡时间只有1～1.5分钟，起效很快，适于麻醉诱导。

　　单次消除半衰期只有3～5分钟，且消除速率不受输注时间和药物重新分布的影响，持续输注后半衰期不超过10分钟，长时间输注无蓄积，更适合持续泵注，具有失效快、易调节的特点。

代谢不依赖肝肾功能和血浆胆碱酯酶功能 ^[1] 。

　　而今，除在全麻平衡麻醉中作为镇痛成分外，瑞芬太尼以其安全、易控性好的独特优势已应用于更广泛的麻醉与镇痛领域：短小手术（无痛人流、取环、体外震波碎石术）、诊断性检查（骨髓穿刺、乳腺及淋巴活检、血管造影等介入检查）、配合局部麻醉或区域阻滞的镇痛镇静、困难气道清醒插管、清醒镇静和术中唤醒手术（清醒开颅手术）、以及ICU术后镇痛、分娩镇痛等，使病人得到更加充分而有效的镇痛。而停药后由于瑞芬太尼迅速消除而无再分布和蓄积，使得延迟性呼吸抑制、术后恶心呕吐的并发症显著减少，大大节约了停药后的监护时间和留院观察时间。但是在用药期间的呼吸抑制、肌肉僵直、恶习呕吐等不良反应仍使一些麻醉医生在应用中有所顾虑。而瑞芬太尼产生镇痛和呼吸抑制两种效应的剂量对比关系目前是临床麻醉关注的一大热点。有些人认为瑞芬太尼在达临床有效镇痛剂量之前就产生呼吸抑制，因此，必需在气道保护条件下或复合局部麻醉才能应用，而也有人认为在密切监护下谨慎地应用瑞芬太尼可以安全有效的发挥镇痛作用而不伴有呼吸抑制的不良反应。如何有效合理地应用瑞芬太尼，使其既能充分发挥镇痛作用，又将呼吸抑制控制在可以接受的范围内，目前在国内外已有一些学者对此进行了实验性研究，但结论尚不统一。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　一、瑞芬太尼抑制呼吸机理

　　瑞芬太尼抑制呼吸机理同其他阿片类药物一样，都是主要通过激动脑干呼吸中枢μ₂受体产生剂量依赖性呼吸抑制。这种呼吸抑制的特点为呼吸中枢对CO₂的反应性降低，使得平静时PaCO₂升高和CO₂反应曲线右移。也可影响脑桥和延髓呼吸中枢，延长呼吸周期、降低呼吸频率。大剂量时可使呼吸停止但病人意识清楚却不能激发呼吸动作。临床上呼吸抑制表现为呼吸频率降低和潮气量代偿性增加，如果代偿不完全就会引起PaCO₂升高 ^[2]。许欣等^[3]发表的一篇关于阿片受体与呼吸调控的文章中还报道在延髓和脑桥的腹侧表面，特别是孤束核和疑核可能是阿片受体产生呼吸抑制的重要部位。阿片受体对呼吸的影响主要通过抑制脑桥嘴背侧神经元的自发放电来实现。位于脑干的μ受体对呼吸指标产生显著的抑制作用，包括对RR、VT和对CO₂的敏感性等。μ受体是通过G蛋白α亚基介导，作用于延髓与控制呼吸节律有关的神经元对呼吸产生影响。

　　二、瑞芬太尼的呼吸抑制作用呈剂量依赖性和短效性

　　以往许多实验研究表明瑞芬太尼对呼吸的抑制呈剂量依赖性，主要表现为随瑞芬太尼剂量增加，呼吸频率和分钟通气量的减低，氧饱和度的降低和呼气末CO₂的升高。Egan等^[4]通过随机双盲安慰剂对照剂量递增的交叉研究方案，观察到单次静脉给予25－200μg（25μg/ml）瑞芬太尼对的呼吸抑制和镇痛作用均具有明显的剂量依赖性，随剂量增大发生呼吸抑制（包括RR、SpO₂降低）、呼吸暂停的发生率逐渐增加，但大部分可以通过口令或给氧得到纠正。CO₂对呼吸中枢有较强的兴奋作用，吸入较高浓度的CO₂可使RR、VT明显增加，然而有报道在无外界刺激和在8％ CO₂下，以0.05－0.1μg/kg/min滴注，分钟通气量（MV）下降50％ ^[5]。另有报道，持续输注0.025、0.05、0.075μg/kg/min瑞芬太尼4小时，在吸入8％CO₂时，MV分别下降30％、45％、60％，停药后8min，恢复至基础值^[6]。说明瑞芬太尼能呈剂量依赖性明显削弱呼吸中枢对CO₂的反应性。而应用靶控输注时，有人计算出瑞芬太尼减少CO₂反应性50％的血药浓度为2.1－2.9ng/ml^[7]。

关于给瑞芬太尼后发生呼吸抑制的时间也有相关研究，同镇痛作用一样，瑞芬太尼的呼吸抑制也表现为发生迅速、恢复迅速，临床通常见于由于镇痛不全突然追加药量后，一般每次将输注速率增加0.025μg/kg/min，可以立即观察到伴随镇痛效果增加的呼吸抑制。因此，精细调节并且在调整药量后密切观察至少5分钟十分必要。Babenco^[8]和他的同事们应用CO₂重吸入的方法给健康志愿者单次静脉注射瑞芬太尼，观察呼吸抑制的发生时间，结果发现呼吸抑制高峰出现在注射瑞芬太尼2.5分钟，6分钟后明显恢复，15分钟后完全恢复。这也表明瑞芬太尼呼吸抑制也具有超短效的特点，只需立即停药、保证氧供就能完全彻底的恢复，几乎不用纳络酮拮抗，也不必担心发生延迟性呼吸抑制。这方面安全性的优势是其他阿片类药所不能相比的。目前，关于芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼均有关于延迟性呼吸抑制的报道，极大的限制了此类药物用量，使得麻醉者用药有所顾虑而趋于保守，在一定程度上也导致术中术后的镇痛不全。

　　单用瑞芬太尼临床中主要用于术后镇痛。许多人对瑞芬太尼产生镇痛和呼吸抑制两种效应的剂量关系进行了研究。据Bowdle等人^[9]报道在一项157例病人的多中心研究中，78％病人应用0.05－0.15μg/kg^-1/min^-1瑞芬太尼术后镇痛可获得满意的镇痛效果（SVS 0－1），必要时可增加0.025－0.1μg/kg^-1/min^-1和/或单次追加0.25－0.5μg/kg，然而呼吸抑制发生率高达29％，呼吸暂停达7％。这是因为瑞芬太尼起效快，增加剂量后血药浓度瞬间迅速增加造成的，导致呼吸抑制、呼吸暂停、肌肉僵直等不良反应。Yarmush等^[10]报道使用瑞芬太尼术后镇痛，在气管拔管后即刻使用瑞芬太尼0.05－0.23μg/kg^-1/min^-1，镇痛不足时以0.025μg/kg^-1/min^-1的剂量递增，呼吸抑制发生率为14％。Calderón^[11]等人选择30例胸腹部手术病人，术毕应用瑞芬太尼0.1μg/kg^-1/min^-1术后镇痛，结果镇痛效果却很好且未发生氧饱和度下降、呼吸暂停等并发症。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　三、瑞芬太尼呼吸抑制作用的影响因素

　　瑞芬太尼呼吸抑制作用的影响因素很多，主要可分为三方面：

　　1. 病人本身的因素：年龄增加（>65yr）、一般情况差、严重肝病、肥胖病人更易发生呼吸抑制。

　　老年病人瑞芬太尼起效减慢、分布容积增加、清除率减小，且个体变异性较大，而中枢对药物的敏感性相对较高，因此推荐老年人的负荷剂量应减少50 ％，持续输注速度应减少2/3^[12]。Egan^[4]发现年轻人在吸空气时，单次静脉给予最大200μg瑞芬太尼（8ml）可以很好的耐受，即使出现呼吸抑制也可以通过口令或给氧得到纠正。但老年人和极少数敏感个体也会在极小剂量发生很严重的呼吸抑制。尤其是那些具有冠心病等严重合并症的病人，单次给完瑞芬太尼可以观察到非常严重而危险的的呼吸抑制。而据Dershwitz^[13]等研究，在严重肝病病人，瑞芬太尼的药代动力学与健康人相比无显著性差异，但是对于呼吸抑制更加敏感，使CO₂刺激引起的分钟通气量增加的反应抑制达50％的瑞芬太尼血药浓度在肝病患者为1.56 ng/ml （95％CI：1.37－1.76 ng/ml），而健康人为2.52 ng/ml （95％CI：2.07－2.97 ng/ml），这可能与血浆蛋白含量减低，未结合部分增加有关。而在肥胖病人中，瑞芬太尼的中央清除率和稳态分布容积都明显减少，提示瑞芬太尼用药仍应根据标准体重^[14]。

　　2. 刺激呼吸的因素减少：如化学感受器敏感性下降、来自声音和疼痛刺激的减低、镇静程度增加时。呼吸抑制的发生往往伴有一定的镇静程度，瑞芬太尼输注>0.1μg/kg^-1/min^-1就有轻度镇静作用，避免过度镇静可以减少呼吸抑制的发生，而外界的刺激，如：口令提示、推摇病人可以在一定程度上纠正呼吸抑制，因此严密监护十分重要。

　　3. 其他药物影响其镇痛镇静水平：

　　使镇静深度增加导致呼吸抑制增加：镇静药包括异丙酚、吸入麻醉药和咪唑安定等。

　　使镇痛增强导致呼吸抑制减少：NSAIDS、小剂量氯胺酮、小剂量纳络酮、N型钙通道阻滞剂、加巴喷丁、动物研究证实的参与许多药物从细胞内向细胞外主动转运的p型糖蛋白抑制剂等。

　　许多研究报道NSAIDS和小剂量氯胺酮（0.15mg/kg）可以增强瑞芬太尼的镇痛作用，减缓急性耐受的产生，从而减少其用量且不增加呼吸抑制，用于超前镇痛时效果更加。新近，还有报道使用小剂量μ受体拮抗剂纳络酮，不仅不会拮抗阿片类的镇痛作用，还可以抑制瑞芬太尼急性耐受机制，增强镇痛作用，同时减少呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应。

　　镇痛镇静均增强，但呼吸抑制不增加：α2受体激动剂可乐定、右旋美托嘧啶。

　　直接呼吸抑制减少：来源于β－内啡肽的甘氨酰谷氨酰二肽可直接减少呼吸抑制^[15]。

　　3. 与咪唑安定协同<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　瑞芬太尼用于神经阻滞或区域麻醉时的辅助时，可以增强镇痛镇静效果。瑞芬太尼的ED50为0.043μg/kg^-1/min^-1，为了达到OAA/ S镇静评分为2时（observer’sassessment of alertness/ sedation，范围为1－5，根据病人反应、言语质量、眼球流泪和面部表情），滴速应为0.05－0.123μg/kg^-1/min^-1，与咪达唑仑2mg合用时，滴速可降到0.065μg/kg^-1/min^-1，但输注瑞芬太尼后呼吸频率会明显降低。若呼吸率降至<8次/min^-1，呼吸暂停15s，SpO₂≤90 ％或PETCO₂>6.7 kPa时，应停止滴注或降低滴速，3min就可恢复正常^[5]。

　　4. 呼吸抑制协同作用可能的原因：

　　瑞芬太尼呼吸抑制的协同作用十分迅速而显著，可能的原因也十分复杂。可能包括药代动力学方面：如镇静药使得瑞芬太尼血浆蛋白结合率减低、清除率降低，药物有效浓度增加。而药效动力学方面则可能由于两者共同作用于呼吸中枢的不同受体，从而影响自主呼吸调控的的不同环节和CO₂通气反射通路的不同位置，联合应用时两种效应相互叠加，导致呼吸自主节律，呼吸频率，吸呼时间比都受到不同程度的影响。另外镇静作用也会协同增强，导致呼吸遗忘增加，呼吸暂停发生率增加，呼吸抑制难以纠正。

　　五、结语：

　　瑞芬太尼作为新型镇痛药，其超短效的优势在临床应用中很有前景，然而呼吸抑制等不良反应虽然持续很短暂，但也会较严重。因此，我们更主张应用多模式的镇痛方式和适度的镇静，包括配合应用局麻药（利多卡因、罗哌卡因等），辅助应用NSAIDS、小剂量氯胺酮、曲马多或α2受体激动剂等来获得满意的麻醉与镇痛。

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