Recent Advance in Clinical Pharmacology of Rapacuronium<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

张国华　综述　薛富善　审校

中国医学科学院整形外科医院麻醉科，北京100041

Guo-hua Zhang, Fu-shan Xue

Department of Anesthesiology，Plastic Surgery Hospital，CAMS，Beijing 100041，China.

ABSTRACT

Rapacuronium(ORG9487)is a rapid-acting non-depolarizing neuromuscular blocking agent with a short duration of action. The maximal block with rapacuronium of 1.5～2.5 mg kg-1 occurs in 60～90 s with a duration of clinical relaxation of 15～30 min. Rapacuronium provides clinically acceptable intubating conditions in 60 s in a majority of patients with these doses, but the conditions are inferior to those obtained with succinylcholine. The time course of rapacuronium is slightly affected by hepatic or renal insufficiency. The main adverse effects of rapacuronium include dose-dependent bronchospasm and hypotension and tachycardia. These have been serious enough to make its future availability doubtful.

Key Words：Rapacuronium; Non-depolarizing neuromuscular blocking agent; Pharmacology

Corresponding author：Fu-shan Xue; E-mail: Fruitxue@yahoo.com.cn

鉴于去极化肌松药存在诸多不利，所以多年来，人们一直坚持不懈地研制和开发起效迅速的非去极化肌松药。美维库铵(mivacurium)是第一个用于临床的短效非去极化肌松药，不过其起效缓慢、释放组胺，而且不能对其进行早期拮抗。罗库溴铵(rocuronium)虽然起效快，注药后60～90s即可提供临床满意的插管条件，但其是一种中效非去极化肌松药。瑞库溴铵(rapacuronium，ORG9487)的问世使麻醉医生拥有了一种起效迅速、作用短暂的非去极化神经肌肉阻滞剂。

一、基本药理学特性<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

瑞库溴铵是一种新型的氨基甾类肌松药，结构与维库溴铵十分相似，是维库溴铵16-N-丙酰-17-b-丙酸盐衍生物^[1](图1)。与等效剂量的维库溴胺相比较，瑞库溴铵起效快但作用强度弱， 在深度肌肉阻滞情况下即可用新斯的明对其进行拮抗^[2]。

1. 药代动力学

Wierda^[1]等首次研究了瑞库溴铵在健康成人中的药代动力学，结果表明瑞库溴铵符合三室模型，血浆清除率为11.1ml/kg/min，表观分布容积为457ml/kg，快分布相(T1/2p)、慢分布相(T1/2a)和末端消除相(T1/2b)的半衰期分别为2.8、14.5、88min。这说明单次注药后瑞库溴铵的作用消除主要是由于药物再分布所致^[1]。肝肾功能不全对其表观分布容积影响不大^[3]，但慢性肾衰可使瑞库溴铵的血浆清除率减少25～32%^[3]，尽管仅有一小部分药物经肾脏排除^[4]。在肝硬化患者中，当单次注射瑞库溴铵1.5mg/kg时，药物的起效时间、最大阻滞强度和作用持续时间与肝功能正常患者相比较均无显著差异^[5]。瑞库溴铵在婴幼儿和小儿的表观分布容积明显下降(99ml/kg)，血浆清除率亦分别降至318ml/kg/h和390 ml/kg/h^[6]。

瑞库溴铵在血浆和肝脏中水解代谢^[4，7]，主要代谢产物为3-去乙酰-瑞库溴铵(ORG9488)，其作用强度、持续时间均超过了母体化合物，而代谢产物的血浆清除率却低于母体化合物^[4]。在单次给药后的1～10min内，血浆中代谢产物的浓度仅为母体化合物的6～10%，但是在360min后则增至10倍^[1,7]。可见单次给药后，代谢产物对神经肌肉阻滞效果的影响不大，但是当追加给药或持续输注给药时，将会导致瑞库溴铵的作用消除明显延缓^[7]。肾功能不全使3-去乙酰-瑞库溴铵的血浆清除率减少85%，容易引起药物蓄积和作用时间延长^[8]。

2. 药效动力学

(1)作用强度

最初的研究表明，瑞库溴铵的ED95(达到95%肌颤搐抑制的剂量)为1.0mg/kg^[1]，但随后的研究结果则为0.75mg/kg^[9]。存在这种分歧的原因是前者使用的是瑞库溴铵的氢溴酸盐和采用累积剂量估算法，而后者使用的是瑞库溴铵的活性成份(100mg活性成份=113.4mg氢溴酸盐)。

(2)起效时间和作用时间

瑞库溴铵的起效时间和作用时间受到给药方法、吸入麻醉药物和静脉麻醉药物等多种因素的影响。单次注射瑞库溴铵1.5mg/kg产生93%和100%肌肉阻滞的时间分别为60s和83s^[10]，与琥珀胆碱1.0mg/kg在67s产生100%肌肉阻滞相似，明显快于美维库铵0.25mg/kg、罗库溴铵0.6mg/kg和维库溴铵0.07mg/kg的起效时间(表1)，这主要是由于瑞库溴铵在血浆和效应部位快速平衡所致。

同拇收肌相比较，瑞库溴铵对喉部肌肉的阻滞起效时间较短，但最大阻滞程度较弱。这可能是由于喉部肌肉具有较大的血流量/克组织，且分配系数较小的缘故。

瑞库溴铵的作用时间表现为剂量依赖性，这与其它非去极化肌松药相似。瑞库溴铵1.5mg/kg的作用时间(即T1恢复达到25%对照值的时间)为14～20min，当剂量为2.5mg/kg时可增至23～25min，在这两个剂量下，肌肉收缩强度自行恢复至TOF比率0.7的时间也相应的由30～38min增至54～57min。当麻醉维持采用异氟烷、七氟烷和地氟烷时，瑞库溴铵的作用时间(按TOF比率0.7计算)可能会接近1h或更长^[5]。瑞库溴铵1.5mg/kg的作用时间短于美维库铵0.25mg/kg和等效剂量的罗库溴铵和维库溴铵的作用时间，但长于琥珀胆碱1～1.5mg/kg的作用时间^[10]。当剂量为2.5mg/kg时，其作用时间和美维库铵0.25mg/kg、罗库溴铵0.45mg/kg相似。

(3)气管插管条件<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

研制开发瑞库溴铵的最初目的就是为了取代琥珀胆碱进行麻醉诱导和气管插管，目前已经在超过1400名患者中观察研究了瑞库溴铵的气管插管条件^[10]。采用的评估方法大都遵循相关国际研究学者通用的评估标准，以“极好”或“良好”作为临床满意的气管插管条件。

大多数研究均证实，瑞库溴铵1.5mg/kg可使85%～100%患者获得临床满意的气管插管条件^[1]，而剂量小于1.0mg/kg时，气管插管条件则不够理想。随着剂量的增加，气管插管条件亦不断改善，其在60s时产生30%、60%、68%、90%和100%的插管满意率的剂量分别为0.5、1.0、1.5、2.0和2.5mg/kg。琥珀胆碱1.0mg/kg在50～60s产生的气管插管条件优于瑞库溴铵1.5mg/kg，不过亦有学者认为，琥珀胆碱1.0～1.5mg/kg与瑞库溴铵1.5～2.5mg/kg在1min时产生的气管插管条件相似^[10]，瑞库溴铵1.5mg/kg在90s时产生的气管插管条件优于美维库铵0.2mg/kg、罗库溴铵0.3mg/kg。

(4)拮抗

从传统观念来讲，不应该在肌肉深度阻滞的情况下即对肌松剂进行拮抗，主要是考虑到拮抗可能不易成功，并且肌松剂的作用时间可能会超过拮抗剂的作用时间，所以一般推荐在T1恢复到对照值的25%时才实施拮抗。由于瑞库溴铵的作用时间短暂，并且肌肉自行恢复亦较快，所以一些学者便考虑到是否可以在肌肉深度阻滞的情况下对瑞库溴铵实施早期拮抗。Wierda等的研究结果表明，在给予瑞库溴铵2min后即采用50mg/kg进行拮抗，可使TOF比率0.7的时间恢复缩短至11min^[10]。通常如果不考虑拮抗剂的给药时间，新斯的明能够将TOF比率0.7的恢复时间缩短一半，即对瑞库溴铵1.5mg/kg而言，可由35min缩短至18min，对2.5mg/kg而言，可由54min缩短至30min。瑞库溴铵的作用时间长于等效剂量的琥珀胆碱，但如果实施早期拮抗，则可使二者的作用时间相当^[10]。采用七氟烷维持麻醉时，新斯的明对于瑞库溴铵的拮抗作用尚难以断定。

(5)重复注射与连续输注

重复注射或连续输注会造成瑞库溴铵及其代谢产物3-去乙酰-瑞库溴铵蓄积，导致肌松作用时效延长^[4]。在给予1.5mg/kg的初始剂量之后，为使T1/对照值保持在25%，则需要追加给药2～3次，每次0.5mg/kg或0.55mg/kg，每次给药后的作用时间也相应的转变为12.3min、14.0 min和15.9min。连续输注给药亦使肌肉收缩自行恢复减慢，但均可通过采用新斯的明拮抗来明显缩短瑞库溴铵重复注射或连续输注的作用时间。

(6)特殊病群

现已在老年人、肾衰患者^[8]、肝硬化患者、小儿患者和孕妇中开展了相关的临床实验研究。在老年患者中，瑞库溴铵的起效时间和作用强度无明显改变，作用时间仅轻度延长。在肾衰患者和健康患者的对比研究^[3]中发现，为达到注射瑞库溴铵1.5mg/kg负荷量后维持90～95%的肌颤搐抑制，肾衰患者需要的药物总量减少22%。两项在肝硬化患者的研究表明，瑞库溴铵的起效时间和肌肉收缩的自行恢复时间均未受明显影响^[5]。在新生儿(1～30天)、婴儿(1月～1岁)、小儿(1～12岁)中，瑞库溴铵的ED50分别为0.32、0.28和0.39mg/kg，成人的ED50为0.35mg/kg(表2)。Meakin等评估了婴儿(1年以内)、低龄小儿(1～6岁)和儿童(6～12岁)中瑞库溴铵的气管插管剂量，当剂量超过1.5mg/kg和2.0mg/kg可分别使所有婴儿以及所有低龄小儿和儿童在1min时获得临床满意的气管插管条件。厂商推荐的儿童中(1月～12岁)瑞库溴铵的气管插管剂量为2mg/kg。Abbond等在接受剖宫产手术的孕妇患者中比较了瑞库溴铵2.5mg/kg 和琥珀胆碱1.0mg/kg的临床作用效果，结果证实二者的起效时间、最大阻滞效果、1min时的气管插管条件以及恢复时间均无明显差别。

3. 不良反应和副作用<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

在狗和猪的动物实验中，瑞库溴铵可引起短暂的动脉血压、右房压、肺动脉压和肺毛细血管楔嵌压的短暂下降^[2]。在猫的实验研究中，解迷走神经作用和神经节阻滞作用与神经肌肉阻滞作用的剂量之比分别为3:1和22～24:1。在人类心房组织的离体实验研究中，瑞库溴铵表现出释放去甲肾上腺素的作用。

瑞库溴铵1.5mg/kg可使心率增加10～15%，更大剂量可使心率增加超过30%，同时伴有动脉血压下降趋势，这些结果均说明瑞库溴铵可能具有组胺释放作用。Yamaguchi等研究了瑞库溴铵1.5、2.0和3.0mg/kg的组胺释放作用，发现在其中2个较高剂量下血浆中组胺浓度明显升高，而1.5mg/kg的瑞库溴铵亦可偶尔造成血浆中组胺浓度增高。目前未见有皮肤充血或红斑等过敏反应的报道。

瑞库溴铵最严重的不良反应是支气管痉挛和上呼吸道阻力增加，尽管一般来讲其发生率较低。在1,300名患者中，支气管痉挛的发生率为3.4%，在所有不良反应中占8%。但在采用瑞库溴铵1.5～2.5mg/kg实施快速序贯诱导时，支气管痉挛的发生率较高，可达到11～18%。除瑞库溴铵剂量过高之外，造成这些不良反应的易患因素还包括吸烟史、气道高敏感性和麻醉相对较浅。支气管痉挛的确切原因目前尚不明确，可能组胺释放是其中原因之一。此严重不良反应也影响到了瑞库溴铵在美国和世界各国的投放使用。

三、临床应用

瑞库溴铵最适宜提供短暂的神经肌肉阻滞效果(约15～30min)，所以其适应症主要为相对短小的手术如扁桃体切除术、腹腔镜手术、口腔手术以及其它一些门诊手术。另一重要的适应症为气管插管。其起效快、肌松效果可靠、90～120s内气管插管条件满意，易于早期拮抗。不过其在快速序贯诱导中提供的气管插管条件稍逊于琥珀胆碱，所以有必要增加给药剂量。单次给药是瑞库溴铵的最适给药方法，重复或连续给药会导致肌肉收缩恢复减慢。由于存在不良反应，所以瑞库溴铵的给药剂量应限制在1.5mg/kg以内。

四、总结

瑞库溴铵是第一个起效迅速、作用短暂、肌松效果可靠的非去极化神经肌肉阻滞剂，在肌肉阻滞程度较深的情况下即可采用胆碱酯酶抑制剂对其进行拮抗。但是，由于瑞库溴铵可导致一些不良反应发生，尤其是支气管痉挛，所以使其临床应用受到质疑，前景暗淡。

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