Blood Purification Treatment for Sepsis<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

黄惠斌 综述，林建东 审校

福建医科大学附属第一医院ICU，福州 350005

Hui-bin Huang , Jian-dong Lin

Department of critical care medicine, the first hospital of Fujian medical university,Fuzhou 350005

Abstract

The mortality rate of sepsis in critical care medicine remains unacceptably high at 30-70%,despite numerous advances the last few decades. The blood purification treatment has undergone a remarkable technical and conceptual evolution since it was first described in 1977.Recently, clinical and experimental evidence have demonstrated that this is a promising approach to the management of septic in critically ill patients.

Keywords：sepsis; blood purification；treatment

Corresponding Author：jian-dong lin: linjd@tom.com

在重症监护救治技术不断完善的今天，脓毒症（sepsis）仍是危重病医学面临的棘手问题。脓毒症导致的多器官功能衰竭（MOF）仍是危重病患者的主要死亡原因。据统计，全世界的脓毒症总病例数为1800万例/年，仅美国每年有75万的脓毒症患者，病死率高达30-70%^[1]。血液净化是借助体外循环通过人工或合成的半透膜清除血浆炎症介质、毒素及过多水分等以维持内环境稳定的一项脏器功能支持手段。自引入危重病领域治疗全身炎症反应综合症（SIRS）及多脏器功能障碍综合症（MODS）以来，疗效显著，被列为二十世纪危重病医学的重大进展之一。近年来一些研究尚表明这项技术具有协助机体重建免疫内稳态的作用^[2]。本文重点论述脓毒症的发病机制及血液净化在脓毒症治疗上的应用。

一、脓毒症定义的发展和现况<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

脓毒症最初被定义为感染导致的全身炎症反应，强调其与菌血症的存在相关。然而临床上发现许多患者在应激状态下（如创伤、烧伤、急性胰腺炎等）可引起与脓毒症相同的临床症状，而体液及血培养(-)却找不到感染灶。事实上脓毒症患者菌血症阳性率仅45%。因此，1992年在美国胸科医师协会和危重病医学会共同倡议下，首次确定SIRS的概念^[3]，并提出脓毒症的存在可不依赖于菌血症的存在。会议上确定的与脓毒症有关的系列定义、术语及诊断标准被学术界广泛采纳。但此后十年的实践中发现一些问题如SIRS的诊断标准缺乏特异性而失去临床实用价值，而脓毒症实际上是混用其定义；同时，对脓毒症缺乏特异性的治疗方法使得多年来脓毒症的预后几乎无实质性的改善。临床上需要一个共同的具有准确性、可靠性及临床可行性的诊断指标。为此，2001年由美国危重病医学会等五个学术团体共同组织了国际脓毒症定义会议^[4]，会议对SIRS和脓毒症的诊断标准重新审议并修订了包括临床表现、炎症指标、血流动力学、器官功能障碍及组织灌注等项目的脓毒症新诊断标准。会议还推荐了一个由易患因素（predisposition, P）、病损性质和部位（insult, I）、机体反应（response, R）及器官功能损害（organ dysfunction, O）等情况在内的“分阶段系统”（PIRO），以期对脓毒症作出更精准和清晰的分级。2002年10月，欧洲危重病医学会和国际脓毒症论坛提出了巴塞罗那宣言^[5]，共同呼吁全球采取措施减少脓毒症这?世界最古老最具杀伤力的疾病，争取在今后5年内将脓毒症的死亡率降低25%。因此，为了完成该目标，寻求有效的脓毒症治疗途径迫在眉睫。

二、脓毒症的发病机制

脓毒症是由感染触发的对机体的全身炎症反应，包括炎症通路，凝血通路和纤溶通路的激活、损害及其相互作用。脓毒症过程涉及患者自身免疫反应的触发，内皮细胞损伤，内皮下结构暴露，从而启动内源性凝血途径，同时脓毒症时释放的促炎因子可在内皮细胞和单核细胞表面诱导激活组织因子（TF）的表达，进而启动凝血。炎症过度反应等造成的全身性内皮细胞功能障碍又进一步加剧炎症反应，如此恶性循环，最终导致MOF。在这些重要的病理生理反应中，过度的炎症反应最早发生且占据着重要的地位。

目前强调脓毒症的本质是机体因感染及有高度可疑感染灶而引起的全身炎症反应，脓毒症并非都由病原体或毒素直接损害所致，机体反应性的强烈程度决定了脓毒症的发生与否及轻重程度。现已明确，机体对感染因素如细菌毒素等或非感染诱发因素刺激的最初应对反应是触发形成一种促炎状态，表现为单核巨噬细胞系统及其它炎症细胞迅速合成、释放具有广泛生物活性的促炎介质如TNF-α、IL-1、IL-6及PAF等，这些介质相互作用形成连锁放大反应，即“瀑布效应”（cascade effects, CE），导致炎症反应失控。为了抑制促炎介质的破坏效应，机体随即出现强烈的抗炎反应，并释放一些拮抗性的抗炎因子如IL-4、IL-10等，下调机体最初的炎症反应。因此，在SIRS过程中，机体实际上存在促炎和抗炎反应的平衡。当机体失去对炎症反应的控制出现促炎反应占优势表现为免疫亢进或SIRS时，对外来打击反应将过于强烈而损伤自身细胞，导致MODS；而抗炎反应占优所表现出的免疫抑制或免疫麻痹则使机体对外来打击反应低下，由此引发难以控制的继发性感染，成为脓毒症患者死亡的重要原因。众多研究也证实在脓毒症患者两种免疫状态的并存。Bone指出机体出现的代偿性炎症反应综合征（CARS）过分的强烈最终导致免疫抑制。除了抗炎细胞和介质的影响外，研究^[6]提示免疫细胞的凋亡在免疫抑制的发生发展中起重要作用。一些炎症介质诱导了以B细胞和CD4＋细胞为主的淋巴细胞以及树突状细胞的加速凋亡，单核细胞等呈递抗原的能力减弱,表现为HLA-DR抗原合成、表达减少。

三、血液净化治疗脓毒症<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

脓毒症发病机制提示在早期清除或阻断炎症介质的发展对脓毒症的治疗及预后意义重大。上世纪末长达10余年的抗炎疗法研究最终未果的原因可能在于针对一种或数种炎症因子的治疗对于庞大的炎症因子网络收效甚微，且各种炎症因子在疾病不同阶段的作用可能不同。因此，通过血液净化各种方式可特异性或非特异性清除脓毒症中的炎症介质，下调炎症反应，从而对脓毒症过程产生良好病理生理影响。

1.连续性血液净化（Continuous Blood Purification, CBP）

连续性血液净化（CBP）是指所有连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方法的总称。是从连续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)演化来的。后者定义为采用连续至少24小时的一种血液净化以替代受损的肾脏功能的一项技术，常用治疗方式包括：连续性（动）静-静脉血液滤过 [C（A）VYH]；连续性(动)静-静脉血液透析[C(A)VVHD]；连续性（动）静-静脉血液透析滤过[C(A)VVHDF]及缓慢连续性超滤 (SCUF)等。由于CBP对炎症介质清除有效，有着精准的液体控制能力、良好的血流动力学稳定性、充分的营养支持空间及免疫调节剂效应,因此被认为是一种有潜力的治疗脓毒症性休克的辅佐疗法,现已从单纯的肾脏替代治疗领域扩展到危重症领域。故更名为CBP这一术语较CRRT更能反映这项技术的实际应用。

针对脓毒症的发病机制，临床上希望通过CBP这种体外清除炎症介质手段能有效降低血中毒素及细胞因子水平，阻断炎症发展通路以降低死亡率。CBP清除溶质主要有吸附、对流和弥散三种方式，后两者常相互结合。CBP对不同分子量的溶质清除原理不同，不同的CBP方式也作用于不同的溶质。弥散主要对清除小分子溶质而言，对于主要为中分子量的炎症介质清除主要靠对流方式，这部分介质如IL-1,IL-6,IL-8及D因子等的分子量大都小于滤膜的分子截留量（通常30KD），但由于不同种滤器膜的通透性及膜的孔径和所带的电荷等不同,决定其对细胞因子的清除率和筛选系数也有一定的差异；而对于分子量大的（如TNF-α以三聚体形式存在，分子量达到51KD）或蛋白结合率高的主要靠吸附清除。吸附作用与膜的化学亲和力及吸附面积有关。由于滤膜的吸附能力在数小时内即达到饱和，因此增加滤器的更换频率可获得更佳的吸附效果。临床上众多的研究报道了CBP清除炎症介质的明显效果。Hirasawa^[7]报道应用CHDF联合内毒素吸附可降低血浆炎症介质同时增加患者的氧合指数。这些研究结果极具说服力，但CBP对体内炎症介质水平的降低以及脓毒症患者预后的改善与否仍尚有争议^[8]。研究的差异可能与治疗时机的选择差异有关，此外体内细胞因子半衰期短，通过血液净化清除的量可能少于同期机体所产生的量；同时滤器与血浆接触可激发机体产生更多的细胞因子和补体。为了增加溶质的清除，一些新的治疗模式相继产生。Gootendorst^[9]等在动物实验中发现加大超滤量可以改善注射内毒素动物的血流动力学。由此产生了高容量血液滤过（high volume hemofiltration，HVHF）方式，该模式应用高通量大面积滤膜，采用高置换量，每天可清除50升以上的溶质。此后大量的临床研究也证实HVHF较常规CBP具有更好的疗效。Cole^[10]等对11例感染性休克和MODS患者随机分为HVHF及标准CVVH治疗发现HVHF组升压药用量明显减少，炎症介质水平下降更显著。这是因为HVHF时单位时间血流量增加,通过滤器的炎症介质也随之增多,另一方面由于HVHF时跨膜压的增加也促进了炎症介质与膜的接触,从而增加了膜的吸附。

近年来，一些学者认为CBP对于脓毒症及MODS的影响不仅局限于对炎症介质的清除，并进而从CBP对免疫功能影响角度进行了研究。余晨等^[2]对12例SIRS 和脓毒症患者分组进行CBP治疗,发现在SIRS组单核细胞分泌的TNF-α,IL-6下降较脓毒症组明显(P<0.005)。研究者认为CBP 能明显改善SIRS/脓毒症患者单核细胞功能,重建机体免疫系统内环境稳定状态；单核细胞HLA-DR表达及血浆IL-10水平是反映SIRS/脓毒症患者机体免疫状态的一个良好指标并且CBP疗效与治疗开始时机体免疫系统所处的状态有关。

2. 血液灌流( hemoperfusion，HP)

血液灌流(HP)已经有几十年的历史了，其确切含义是血液吸附,通过体外循环将患者血液流经灌流器,血中的毒性物质通过吸附剂吸附而清除。一些分子量超出了滤过膜的截流点的炎症介质（中大分子为主）通过血液吸附技术采用吸附力强及特异性高的吸附剂可以较好地清除,尤其是LPS和TNF-α,从而阻断炎症发展过程。HP对溶质的清除与吸附剂的种类相关。利用活性碳、树脂作为吸附剂的非特异性清除已被临床广泛采用。活性炭对与之直接接触的血液有形成分尤其是血小板破坏严重及有颗粒脱落形成血栓风险。目前工艺虽实现了对活性炭的包裹技术可改善这一缺陷，但同时也降低其吸附效能。应用树脂吸附的效果与活性炭大致相仿。近年来多黏菌素B纤维柱(PMX-F)特异性清除内毒素(LPS)及配对血浆滤过吸附引起较多关注。

四、结束语<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

脓毒症的治疗是一项综合性的诊治，大量的临床研究表明血液净化显示了良好的疗效。对血液净化的认识仍在不断深入，如何识别并结合细胞因子生成状态从而选择治疗时机以及提高清除的特异性、同时多种炎症介质的基因多态性也提示脓毒症与基因多态性的密切联系，如何针对患者选择个体化治疗模式及剂量等参数问题有待进一步研究。相信随着脓毒症研究的深入和临床实践的规范以及新材料的问世,血液净化治疗将更多样化,在脓毒症治疗中发挥更重要的作用。

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